Zonisamida na terapia da Obesidade

Resultados satisfatórios na perda de peso por diferenciados mecanismos e associações

A zonisamida é um derivado benzoxazol, quimicamente não relacionado com outras drogas antiepiléticas e pode ser usada na terapia da obesidade. É atualmente licenciada nos EUA e Europa para o tratamento adjuvante de crises epiléticas em adultos, com diagnóstico recente.

A zonisamida exibe uma farmacocinética previsível, dependente da dose, com meia-vida de aproximadamente 60 horas, permitindo uma administração diária de uma ou duas vezes (BRODIE et al., 2012).

A princípio a zonisamida foi utilizada para a terapêutica antiepilética e posteriormente em seus efeitos colaterais foram percebidos, aonde a perda de peso em pacientes que utilizavam a zonisamida foi o fator que desencadeou estudos para conhecer sua atuação sobre a redução do peso corporal.

E estudos tem apontado a zonisamida na terapêutica para tratar a obesidade. A zonisamida tem apontado para resultados satisfatórios e promissores na perda de peso por diferentes mecanismos e podendo ainda ser associada a outros fármacos para melhores resultados (BRODIE et al., 2012; SHIN et al., 2014).

Estudos apontam a eficácia da zonisamida

A eficácia e tolerabilidade da zonisamida, foi avaliada na melhora da perda de peso em pacientes obesos submetidos à dieta e mudanças no estilo de vida. O estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, foi conduzido por 1 ano, participaram do estudo um total de 225 obesos com índice de massa corporal (IMC médio de 37,6).

Os pacientes foram divididos para receber placebo, 200mg de zonisamida ou 400mg de zonisamida (APOVIAN & ARONNE, 2012).

Foram observados uma média de perda de diferentes proporções com o uso de placebo 200 mg, perda de 4,4Kg e zonisamida 400 mg, perda de 7,3Kg. Os grupos tratados obtiveram consiferavel perda de peso, porém apresentaram efeitos adversos psiquiátricos, relacionados aos sistemas gastrointestinal e nervoso (APOVIAN & ARONNE, 2012).

Foi feito um estudo observacional para avaliar os efeitos da zonisamida na perda de peso em pacientes com epilepsia do sexo feminino com excesso de peso. Estudou-se o nível de leptina no soro basal, em relação com alterações no peso dos pacientes.

Foram incluídos no estudo pacientes do sexo feminino com IMC maior ou igual a 25. Achados laboratoriais incluindo o nível de leptina no soro, foram medidos e a zonisamida foi administrada em monoterapia, a uma dose de 200 a 400mg/dia (KIM et al., 2012).

Seis meses depois, foram avaliadas as mudanças no peso corporal. 37 pacientes com epilepsia do sexo feminino inscritos no estudo, e 23 deles completaram o tratamento.

A perda de peso após o tratamento com zonisamida foi correlacionada com o peso corporal inicial (p= 0,020), ganho inicial de peso (p= 0,010) e nível de leptina sérica basal (p = 0,008), mas não se correlacionou com a idade dos pacientes, os resultados de perfil de lipídios, e a dosagem da zonisamida.

A correlação do nível de leptina com a perda de peso foi ainda mais significativa após o ajuste inicial do peso (p= 0,042) (KIM et al., 2012).

O estudo mostrou que o baixo nível sérico de leptina está associado à perda de peso em pacientes com epilepsia do sexo feminino com excesso de peso. Este resultado pode ser benéfico para a seleção da droga antiepilética, e fornecer pistas para a fisiopatologia da perda de peso induzida pela zonisamida (KIM et al., 2012).

Estudiosos avaliaram a efetividade da Zonisamida na prevenção do ganho de peso, em pacientes com desordem bipolar ou esquizofrenia, em tratamento com olanzapina. Os pacientes apresentaram IMC 22 ou maior, e foram divididos para receber, em associação a olanzapina, zonisamida ou placebo por 16 semanas.

Nas primeiras análises, observou-se que os pacientes em tratamento com a zonisamida apresentaram significativa diminuição no ganho de peso, quando comparado grupo que utilizou placebo.

Os pacientes tratados com zonisamida ganharam uma média de 0,9Kg, enquanto o grupo placebo 5,0Kg. Sendo assim, a zonisamida mostrou ser efetiva na diminuição de ganho de peso, nestes pacientes (MC ELROY et al., 2012).

Embora em estágio menos avançado de desenvolvimento, a combinação de bupropiona/zonisamida também parece promissora como droga antiobesidade.

A zonisamida é usada como droga antiepiléptica e em alguns estudos de curta duração de tratamento com zonisamida em pacientes epilépticos, observou-se perda de peso como efeito colateral (OOMMEN, 1999; SHIN et al., 2014).

O mecanismo de ação para a atividade anticonvulsivante da medicação não é totalmente esclarecido, mas acredita-se que esteja associado ao bloqueio de canais de sódio e cálcio. Evidências in vitro também demonstram que essa droga leva a aumento de atividade serotoninérgica e dopaminérgica (GADDE et al., 2003; SHIN et al., 2014).

Postulá-se que esse mecanismo explique, pelo menos em parte, seus efeitos como agente redutor do peso. Outra propriedade da zonisamida relativamente fraca é a de inibição da atividade da anidrase carbônica. Nesse contexto, assim, destacam-se relatos prévios de alteração gustativa com outros inibidores da anidrase carbônica (topiramato, acetazolamida), levando, portanto, a um efeito anorético (FARIA et al., 2010).

Um estudo-piloto duplo-cego, randomizado, com 60 pacientes, mostrou após 16 semanas perda de 6,0% vs. 1,0% do peso inicial quando utilizado a zonisamida em monoterapia (dose habitual 400 mg/dia) e placebo, respectivamente, em associação à dieta hipocalórica com déficit de 500 kcal/dia (GADDE et al., 2003).

Uma extensão aberta do estudo por mais 16 semanas com 37 pacientes mostrou continuação dos achados, com um resultado final de 9,4% vs. 1,8% de redução do peso inicial. A droga foi bem tolerada nesse estudo, sendo a fadiga o único efeito colateral relatado e de maior incidência com o uso de zonisamida quando comparado ao grupo placebo (MC ELROY et al., 2006).

Conforme observado em outros estudos de pacientes epilépticos, houve aumento significativo da creatinina sérica de 0,13 mg/dL no grupo tratado com zonisamida e 0,03 mg/dL no grupo placebo. Em um estudo subsequente com pacientes obesos com transtorno da compulsão alimentar periódica (TCAP), a zonisamida (em doses até 600 mg/dia) também se mostrou eficaz tanto na redução do peso como no controle dos episódios compulsivos (MC ELROY et al., 2006).

Zonisamida associada a bupropiona

Um estudo comparou a perda de peso da combinação de zonisamida com bupropiona, versus zonisamida isolada, durante 12 semanas. 18 homens obesos participaram do estudo. A terapia com zonisamida iniciou-se com 100mg/dia, tendo um aumento gradual para 400mg/dia, depois de 4 semanas para ambos os grupos.

O grupo que recebeu bupropiona, a dose inicial foi de 100mg/dia, sendo aumentado para 200mg/dia depois de 2 semanas. A zonisamida foi administrada a noite e a bupropiona pela manhã. O resultados apontaram que o grupo em uso da associação (zonisamida + bupropiona) perdeu mais peso do que o grupo zonisamida isolado (1,2 kg vs 0,7 kg) por um período de 12 semanas (GADDE et al., 2007).

Um estudo realizado durante 24 semanas com bupropiona 30mg combinado com zonisamida 400mg, levou a uma perda de peso de 9,2%, os resultados foram melhores que com o uso de drogas isoladas (bupropiona 6,6%, zonisamida 3,6%) ou placebo (0,4%) (GREENWAY et al., 2006).

Referências

  1. Apovian CM, Aronne LJ. Zonisamide for weight reduction in obese adults. Arch Intern Med. 172(20), 1557-64, 2012.
  2. Brodie MJ, Ben-Menachem E, Chouette I, Giorgi L. Zonisamide: its pharmacology, efficacy and safety in clinical trials. Acta Neurol Scand Suppl. (194), 19-28, 2012.
  3. Faria AM, Mancini MC, Melo ME, Cercato C, Halpern A. processos recentes e novas perspectivas em farmacoterapia da obesidade. Arq Bras Endocrinol Metab. 54 (6), São Paulo, 2010.
  4. Fujioka K, Apovian C, Hill J. The Evolution of Obesity Therapies: New Applications for Existing Drugs. MedscapeCME Diabetes Endocrinology, 2010.
  5. Gadde KM, Franciscy DM, Wagner HR 2nd, Krishnan KR. Zonisamide for weight loss in obese adults: a randomized controlled trial. JAMA. 289(14), 1820-25, 2003.
  6. Greenway F, Anderson J, Atkinson R, et al. Bupropion and zonisamide for the treatment of obesity [abstract 52-OR] Obesity Research. 14, A17, 2006.
  7. McElroy SL, Kotwal R, Guerdjikova AI, Welge JA, Nelson EB, Lake KA, et al. Zonisamide in the treatment of binge eating disorder with obesity: a randomized controlled trial. J Clin Psychiatry. 67(12), 1897-06, 2006.
  8. Mc Elroy SL, Winstanley E, Mori N, et al. A randomized, placebo-controlled study of zonisamide to prevent olanzapine-associated weightgain. J Clin Psychopharmacol. 32(2), 165-72, 2012.
  9. Oommen KJ, Mathews S. Zonisamide: a new antiepileptic drug. Clin Neuropharmacol. 22(4), 192-00, 1999.
  10. Kim DW, Yoo MW, Park KS. Low serum leptin level is associated with zonisamide-induced weight loss in overweight female epilepsy patients. Epilepsy Behav. 23(4), 497-99, 2012.
  11. Shin, J. H., Gadde, K. M., Østbye, T., & Bray, G. A. Weight changes in obese adults 6-months after discontinuation of double-blind zonisamide or placebo treatment. Diabetes, obesity & metabolism, 16(8), 766-68, 2014.

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