O folato, também conhecido como vitamina B9, está disponível na forma de ácido fólico, 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) (L-metilfolato/ metilfolato) e ácido folínico. O uso de metilfolato tem papel importante tanto na síntese de moléculas importantes para a síntese de neurotransmissores (BH4), que impactam na síntese de serotonina. Além disso sua ação também está presente no desenvolvimento e na formação do tubo neural de fetos durante o período da gestação.
Síntese de metilfolato
Ademais, o ácido fólico é metabolizado a L-metilfolato, sendo esta a forma biologicamente ativa do folato no organismo. A suplementação com metilfolato permite, uma maior biodisponibilidade. Com efeito, a suplementação com metilfolato é primordialmente importante para aqueles pacientes que possuem uma deficiência genética na enzima metilenetetrahidrofolato redutase (L-5-MTHF), e esta compromete a capacidade do organismo, de converter o folato em metilfolato, sua forma biologicamente ativa.
Impacto da deficiência de metilfolato
Dessa maneira, estudos apontam dados que sugerem, que cerca de 70% dos pacientes com depressão sofrem devido a essa alteração genética da enzima (L-5-MTHF), o que talvez seja um fator limitante para adequadas concentrações de metilfolato, o que consequentemente, pode afetar os resultados do tratamento da depressão e o adequado controle dos sintomas depressivos.
Importância do uso de metilfolato
Em virtude, da sua influencia na síntese de neurotransmissores, com efeito o uso de metilfolato pode ser considerado um poderoso coadjuvante no tratamento do transtorno da depressão.
O L-metilfolato é um cofator importante para a síntese de monoaminas (serotonina, dopamina e norepinefrina), sendo estas envolvidas na regulação do humor, favorecendo o tratamento da depressão e também tem se mostrado segura e bem tolerada.
Síntese de neurotransmissores
Sua ação é capaz de aumentar os níveis de BH4, uma molécula envolvida favoravelmente na síntese de serotonina, dopamina e noradrenalina, e estes, por sua vez, estão ligadas especialmente, a melhora do humor, pois, quando estes encontram-se em níveis inadequados provocam quadros de apatia e irritação, podendo levar à depressão.
Bentley et al., 2011; Greenberg et al., 2011; Shelton et al., 2013; Roffman et al., 2018
Metilfolato e seus potenciais benefícios sobre a depressão
A depressão é uma condição clinica comum, um em cada quatro indivíduos vai sofrer de depressão em sua vida. Ela pode ser debilitante, mas é tratável, porém, alguns indivíduos podem não responder ao tratamento com antidepressivos. Os tratamentos com antidepressivos apresentam limitações, fazendo com que novas alternativas terapêuticas sejam pesquisadas.
Em síntese, diversos estudos apontam os potenciais benefícios da suplementação com metilfolato sobre a depressão, mostrando resultados satisfatórios no tratamento da depressão, ajudando a reduzir os sintomas depressivos, uma vez que consegue atuar no estímulo de neurotransmissores.
Todavia, a terapêutica da depressão pode necessitar de associação de diferentes abordagens terapêuticas visando otimizar os resultados com o tratamento, sobretudo, cada paciente pode necessitar de uma abordagem personalizada e individualizada.
Fava, 2007; Fava & Mischoulon, 2009; Duman, 2017; Roffman et al., 2018
De acordo com o autor Fava (2007) a suplementação com metilfolato para adequação das concentrações de metilfolato pode ser uma estratégia promissora para adequar níveis reduzidos de folato bem como otimizar os resultados com a terapêutica antidepressiva, principalmente, dos pacientes em monoterapia com antidepressivos e também daqueles com sintomas residuais ao utilizar antidepressivos.
Estudo I
Associação de metilfolato a IRSS no tratamento da depressão
Conforme estudo, desenvolvido por Papakostas e colaboradores (2012) dois estudos multicêntricos comparativos e paralelos foram realizados com a finalidade de identificar os potenciais benefícios do aumento do L-metilfolato no tratamento do transtorno depressivo maior em pacientes que tiveram uma resposta parcial ou sem resposta a utilização de inibidores seletivos da recaptação da serotonina (IRSS). Todos os pacientes realizaram um teste de 8 semanas antes do fracasso no tratamento com um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (IRSS).
Foram analisados 2 grupos:
Grupo em uso de metilfolato 7,5 mg/dia ou placebo
A primeira comparação foi realizada em 148 pacientes com depressão não-psicótica unipolar, eles utilizaram L-metilfolato a 7,5 mg ao dia ou placebo. O metilfolato 7,5 mg/dia, não foi mais eficaz do que o placebo, mas um pequeno grupo de pacientes, mostrou resultados satisfatórios ao fazer uso de 15 mg/dia, o que deu origem a um outro braço do estudo.
Grupo em uso de metilfolato 15 mg/dia ou placebo
De acordo com os resultados anteriores, deu-se então sequência ao estudo com 75 pacientes utilizando metilfolato 15 mg/dia ou placebo.
Em síntese os resultados apontaram
A utilização de metilfolato 15 mg diariamente mostrou resultados (32,3 %) já o grupo placebo mostrou apenas 14,6 %) de melhora na resposta aos sintomas depressivos.
Dessa forma, os resultados apontam que a utilização de metilfolato 15 mg/dia pode ser uma possível estratégia eficaz, segura e relativamente bem tolerada opção terapêutica no tratamento do transtorno depressivo maior naqueles pacientes que não respondem ou com pouca resposta ao uso de IRSS.
Em conclusão
De acordo com os resultados apresentados, a suplementação com L- metilfolato pode otimizar a resposta ao tratamento antidepressivos nos pacientes que apresentam baixa ou nenhuma resposta a utilização de IRSS, ou seja, pacientes deprimidos com deficiência de folato apresentaram menor resposta ao tratamento padrão com antidepressivos.
Portanto, para pacientes com níveis baixos de folato no plasma ou no eritrócito, o aumento de folato durante o tratamento com antidepressivos pode melhorar os resultados dos pacientes.
Uso do metilfolato na regulação dos níveis de homocisteína
O uso de metilfolato está envolvido na saúde e equilíbrio da atividade neural, uma vez que consegue atravessar a barreira hematoencefálica. O metilfolato é um nutriente essencial para a replicação do DNA e age como um substrato para uma série de reações enzimáticas envolvidas na síntese de aminoácidos e vitaminas.
Importância do controle dos níveis de homoscisteína
O metilfolato possui um ampla abordagem terapêutica, na cardiologia, pois o metilfolato tem um papel importante na regulação dos níveis de homocísteina, pois é um intermediário da via metabólica da metionina.
Papel do metilfolato sobre a homocisteinemia elevada
A homocisteína é um aminoácido sulfurado sintetizado pelo organismo, porém não é utilizado para a síntese de proteínas e este pode se acumular no organismo, causando danos as células, especialmente do endotélio vascular, o que pode desencadear acidente vascular cerebral bem como outras desordens cardiovasculares.
No meio intracelular o metilfolato atua como um doador de metila para a remetilação da homocisteina e dessa forma, atua reduzindo os níveis desta no organismo. Níveis reduzidos de folato faz com que, tanto a remetilação quanto a eliminação dessa homocisteinemia seja comprometida. Todavia níveis adequados e/ou elevado de folato, favorece que a homocisteína seja reciclada novamente em metionina, reduzindo assim, seus níveis plasmáticos.
Garcia et al., 2007 ; Blom & Smulders, 2011; Ji et al., 2013
Estudo II
Relação da homocisteína com metilfolato
De acordo com uma revisão conduzida por Ji e colaboradores (2013), uma avaliação de ensaios clínicos publicados antes de 2012, foram avaliadas em busca da relação entre a redução dos níveis de homocisteína pelo uso de metilfolato e o risco para desenvolvimento de doenças cerebrovasculares. Um total de 14 ensaios clínicos randomizados com 54.913 participantes foram incluídos nesta análise.
Resultados
Após as análises, observou-se que a redução da homocisteína resultou em significativa diminuição de acidente vascular cerebral (AVC), especialmente em indivíduos com determinadas características que receberam medidas de intervenção adequada.
Uso de metilfolato na gestação
Devido ao metilfoalto (vitamina B9), ser um nutriente essencial e necessário para a replicação de DNA e no desenvolvimento celular. Além disso, o metilfolato atua também como um substrato para uma série de reações enzimáticas envolvidas na síntese de aminoácidos. Durante a gestação há uma enorme demanda por folato pelo organismo materno para o adequado desenvolvimento fetal.
De acordo com Greenberg e colaboradores (2011), ademais, a deficiência de ácido fólico tem sido correlacionada com o desenvolvimento de quadros anêmicos neuropatia periférica e no feto anomalias congênitas. O papel do ácido fólico estar bem estabelecido na gravidez e normalmente presente em complexos vitamínicos pré-natais (VPNs) numa dose de pelo menos 800 mcg, devido ao seu grande potencial para otimizar o desenvolvimento fetal e também preservar a saúde e bem estar da saúde materna.
Bentley et al., 2011; Greenberg et al., 2011; Shelton et al., 2013; Roffman et al., 2018
Estudo III
Comparação de L-metilfolato e suplementação com vitamínicos pré-natais
Um estudo foi realizado para avaliar se a ingestão de um suplemento contendo L-metilfolato e doses muito mais elevadas de vitamina B12 resultaria em níveis mais elevados de hemoglobina e, portanto, uma menor incidência de anemia durante a gravidez.
Para esta análise retrospectiva, foram considerados 112 prontuários de 58 pacientes do sexo feminino, das quais (51,8%) estavam tomando o suplemento e 54 pacientes (48,2%) estavam tomando VPNs padrão. A média de idade na primeira visita pré-natal foi de 27 anos no grupo suplementado e 28,8 anos no grupo VPN. Foram avaliados os níveis de hemoglobina no início do pré-natal, ao final do segundo trimestre e também no parto.
Resultados apontaram
Ao final do segundo trimestre e no momento do parto, a média dos níveis de hemoglobina foram maiores no grupo suplementado (11,8 g / dL e 11,8 g / dL, respectivamente) do que no grupo VPN (11.3 [1.2] g / dL e 10,7 [1,2] g / dL) (P = 0,011 e P = 0,001, respectivamente).
De forma significativa, menos casos de anemia foram relatados ao final do segundo trimestre, no grupo de suplementados no período pré-natal do que no grupo VPN (39,7% vs 74,1%, P = 0,001).
Em conclusão
Com base nestes resultados, concluiu-se que a suplementação pré-natal contendo L-metilfolato e altas doses de vitamina B12 pode atuar na manutenção adequada dos níveis de hemoglobina, e por conseguinte diminuir as taxas de anemia durante a gestação, mostrando ser mais eficaz que as vitaminas pré-natais padrão.
Bentley et al., 2011
Estudo IV
Suplementação com diferentes formas de folato e redução dos níveis de homocisteína
Em um estudo realizado por Lamers e colaboradores (2004), mulheres saudáveis foram distribuídas aleatoriamente para consumir de 400 μg de ácido fólico, 416 μg de L-metilfolato (a dose bioequivalente de ácido fólico) e 208 μg de L-metilfolato (metade da dose). Cada grupo experimentou aumentos de folato no plasma em contrapartida foi percebida diminuição das concentrações de homocisteína.
Resultados apontam
A dose mais baixa, ingerida (208 mcg) de L-metilfolato teve um aumento significativamente de folato em comparação aos outros dois grupos. Estes resultados sugerem que a L-metilfolato é bioativa e se comporta de maneira previsível, aumentando os níveis plasmáticos de folato e diminuindo homocisteina.
Conclui-se que
De acordo com resultados dos estudos apresentados a suplementação com metilfolato é benéfica em diversos públicos, uma vez que o metilfoalto consegue atuar em diferentes moléculas e ainda afetar a síntese de neurotransmissores. Seu uso também esta ligado melhora de desordens hematológicas, como por exemplo, a anemia, adequando os níveis de hemoglobina, afetando consequentemente a melhora de diferentes parâmetros ligados aos eritrócitos.
O uso de metilfolato ainda se mostrou vantajoso na gestação, pois impede alterações no tubo neural, uma vez que consegue atuar na melhora dos padrões eritrocitários tendo maior quantidade de folato biodisponível.
Seu uso ainda é benéfico, sendo um coadjuvante no tratamento da depressão, pois consegue atuar na síntese de neurotransmissores. A suplementação ainda pode ser por modo preventivo em mulheres em idade fértil que desejam engravidar e se encontram com essa expectativa
Em síntese, os principais benefícios do uso de metilfolato são:
- Prevenir quadros anêmicos na gestação
- Contribuir para adequada eliminação de níveis elevados de homocisteina no organismo
- Coadjuvante na terapêutica da depressão
- Minimizar desordens e danos congênitos ao feto no período gestacional
- Otimizar a síntese de neurotransmissores
- Regular o metabolismo da homocisteina
- A suplementação periconcepcional protege de complicações tardias na gestação
- Melhorar parâmetros hematológicos.
Lamers et al., 2004; Fava et al., 2007; Bentley et al., 2011; Greenberg et al., 2011; Shelton et al., 2013; Roffman et al., 2018
Referencias
Bentley, S. et al. Comparative effectiveness of a prenatal medical food to prenatal vitamins on hemoglobin levels and adverse outcomes: a retrospective analysis. Clin Ther. 33(2), 204-10, 2011.
Fava M. Augmenting antidepressants with folate: a clinical perspective. J Clin Psychiatry. 68 (10), 4-7, 2007.
Fava, M., MISCHOULON, D. Folate in depression: efficacy, safety, differences in formulations, and clinical issues. J Clin Psychiatry. 2009.
Greenberg, J.A. et al. Folic Acid supplementation and pregnancy: more than just neural tube defect prevention. Rev Obstet Gynecol. Summer, 4(2), 52-59, 2011.
Ji Y, Tan S, Xu Y, et al. Vitamin B supplementation, homocysteine levels, and the risk of cerebrovascular disease: A meta-analysis. Neurology. 81(15), 1298-07, 2013.
Lamers, Y. et al. Supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate or folic acid equally reduces plasma total homocysteine concentrations in healthy women. Am J Clin Nutr. 79(3), 473-38, 2004.
Papakostas, G.I. et al. L-methylfolate as adjunctive therapy for SSRI-resistant major depression: results of two randomized, double-blind, parallel-sequential trials. Am J Psychiatry. 169(12), 1267-74, 2012.
Reynolds, E.H. Methylfolate as adjunctive treatment in major depression. Am J Psychiatry. 170(5), 560, 2013.
Roffman, J. L., Petruzzi, L. J., Tanner, A. S., Brown, H. E., Eryilmaz, H., Ho, N. F., … Goff, D. C. Biochemical, physiological and clinical effects of l-methylfolate in schizophrenia: a randomized controlled trial. Molecular psychiatry. 23(2), 316-22, 2018.
Blom, H. J., & Smulders, Y. Overview of homocysteine and folate metabolism. With special references to cardiovascular disease and neural tube defects. Journal of inherited metabolic disease. 34(1), 75-81, 2011.
Duman R. S. Pathophysiology of depression and innovative treatments: remodeling glutamatergic synaptic connections. Dialogues in clinical neuroscience. 16(1), 11-27, 2014.
Shelton, R. C., Sloan Manning, J., Barrentine, L. W., & Tipa, E. V. Assessing Effects of l-Methylfolate in Depression Management: Results of a Real-World Patient Experience Trial. The primary care companion for CNS disorders. 15(4), PCC.13m01520, 2013.
