Exemestano

Exemestano e sua atuação no tratamento inicial do câncer de mama, menos efeitos colaterais e menor toxicidade

O Exemestano atua no tratamento inicial do câncer de mama. O câncer de mama confere uma significativa taxa de mortalidade e morbidade no publico feminino, e a prevenção primária da doença é uma das maiores quentões de saúde pública. A avaliação do risco de câncer de mama e as intervenções disponíveis para a prevenção, como a quimioprevenção, devem ser utilizadas.

Os moduladores seletivos dos receptores estrogênicos (SERMs), como o tamoxifeno, tem mostrado reduzir a incidência de câncer de mama de até 50% em mulheres com alto risco (VOGEL et al., 2006).

Aproximadamente 15% das mulheres entre 35-79 anos apresentam um risco elevado de desenvolver câncer de mama, e são potencialmente encaminhadas para tratamento com SERMs (REIMERS & CREW, 2012).

Inibidores de aromatase

Uma triagem clínica recente com inibidor de aromatase (IA), Exemestano, em mulheres que apresentavam alto risco para câncer de mama e se encontravam na menopausa, discutiu resultados promissores após um curto prazo de acompanhamento, com um perfil de segurança favorável, os resultados mostraram uma redução do risco relativo de 65%, na incidência de câncer de mama invasivo, com exemestano por 5 anos comparado ao placebo (GOSS, et al., 2011).

A aromatase é um enzima tem como função catalisar a biossíntese de estrogênios (estradiol e estrona) e de andrógenos (androstenediona e testosterona) em diversos tecidos espalhados pelo organismo, mama, pele, cérebro, tecido adiposo, músculo e osso. Sua regulação é por meio de promotores teciduais específicos (NASCIMENTO, 2005; LITTON et al., 2012).

Os inibidores da aromatase competem com os substratos endógenos (androstenediona e testosterona) e formam uma ligação irreversível (BALUNAS et al., 2008; NASCIMENTO, 2005; LITTON et al., 2012).

Os inibidores não esteroides competem com os substratos pelo sítio ativo da aromatase, porém a ligação é reversível. Na terceira geração de inibidores da aromatase estão inseridos inibidores esteroidais (exemestano) e os não esteróides (anastrozol e letrozol), estes são inibidores mais potentes na seletividade para a enzima aromatase que os de primeira e segunda geração (BALUNAS et al., 2008; NASCIMENTO, 2005).

A terapia com uso de inibidores da aromatase visa tratar câncer de mama e de ovário em mulheres que estão no período da pré e pós menopausa com receptor de estrogênio positivo (ER-positivo).

O exemestano tem atuação no tratamento inicial do câncer de mama, no entanto, é uma terapia com menos efeitos colaterais e menor toxicidade para as pacientes (BALUNAS et al., 2008; NASCIMENTO, 2005).

Exemestano – inibidor irreversível de aromatase

Os inibidores de aromatase bloqueiam a formação de hormônios estrogénicos e impedem ou reduzem o crescimento do tumor que tem dependência de estrogénio, sendo receptor de estrogênio positivo.

O exemestano é um inibidor irreversível de aromatase e devido à sua estrutura semelhante à androstenediona, ele compete com os substratos naturais androstenediona e testosterona (ZUCCHINI et al., 2015; BALUNAS et al., 2008).

O exemestano, inibidor irreversível da aromatase, liga-se covalentemente ao receptor com o sitio de ligação do substrato da enzima, resulta na inativação de modo irreversível da aromatase. Seu uso está implicado no tratamento do câncer de mama de mulheres na pós menopausa com câncer de mama avançado com receptor de estrogênio positivo (ZUCCHINI et al., 2015; BALUNAS et al., 2008).

O exemestano é muito eficaz, tanto na diminuição de estrogênio (estradiol) quanto no aumento da testosterona. Seu uso está indicado também para o tratamento coadjuvante do câncer de mama precoce em de mulheres na pós menopausa como monoterpia por 5 anos, troca de terapia de 2 a 3 anos ou terapia estendida por mais de 5 anos (ZUCCHINI et al., 2015; BALUNAS et al., 2008).

O tamoxifeno

O Tamoxifeno tem sido conhecido por sua eficácia na prevenção de ocorrência de câncer de mama.

Entretanto, devido a preocupações com a toxicidade posterior ao tratamento, ocorrência de câncer uterino, eventos tromboembólicos e formação de catarata, apenas uma pequena proporção de mulheres podem ser submetidas a este tratamento, estimado em apenas 4% das pacientes (ROPKA et al., 2010).

Os inibidores de aromatase têm mostrado melhora na sobrevida dos pacientes livres da doença quando comparado ao tamoxifeno, e não apresenta um aumento significativo nos riscos de eventos tromboembólicos e câncer uterino quando comparado ao tamoxifeno (LITTON et al., 2012).

Exemestano e sua atuação no tratamento inicial do câncer de mama, menos efeitos colaterais e menor toxicidade, previne de forma mais significativa o câncer de mama e causam menos efeitos adversos em pacientes acometidas pelo câncer de mama em estágio inicial (GOSS, et al., 2011; LITTON et al., 2012).

Estudos

De acordo com Goss e colaboaradores (2011) Em um estudo randomizado, controlado por placebo, foram selecionadas 4.560 mulheres na pós menopausa com idade de 35 anos ou mais e estas apresentavam pelo menos um fator de risco para o câncer de mama:

    • 60 anos ou mais;
    • A chance em 100 de desenvolver câncer de mama invasivo durante 5 anos; hiperplasia ductal ou lombar atípica ou carcinoma lobular in situ;
    • Carcinoma ductal in situ com mastectomia;

 

Foram também avaliados os efeitos tóxicos, e qualidade de vida quanto aos sintomas da menopausa. As pacientes fizeram o tratamento com 25mg de exemestano 1 vez ao dia, após o café da manhã:

    • Com planejamento de duração do tratamento por até 5 anos;
    • Ou até a ocorrência de algum evento na mama;
    • Presença de doença neoplásica;
    • Algum evento cardiovascular diagnosticado;
    • Desenvolvimento de toxicidade.

 

O exemestano reduziu significativamente a incidência de câncer de mama invasivo, na trigésima quinta semana foram diagnosticados 43 casos de câncer de mama. 11 casos foram diagnosticados no grupo tratado com exemestano e 32 casos estavam presente no grupo que fez uso do placebo.

O ativo não foi associado a nenhum evento de toxicidade sério (GOSS et al., 2011).

Os efeitos adversos do exemestano são moderados, os sintomas iniciais mais comuns são diarreia, dor nas articulações e sintomas relacionados à menopausa. Importante ressaltar, que o exemestano não aumenta o risco de ocorrência de câncer endometrial, tromboembolismo, eventos cardiovasculares, ou catarata.

Entretanto, rigidez articular e astralgia são mais comuns quando comparado ao tamoxifeno ou raloxifeno (ZHANG et al., 2012).

Mulheres saudáveis na pós menopausa, participaram de um estudo e receberam exemestano (25mg) ou placebo por 12 meses, e em seguida foi continuado o uso por mais 12 meses, chegando a um total 24 meses.

O endpoint primário foi a alteração na porcentagem na densidade da mama (DM) por mamografias, entre o início do tratamento e em 12 meses, e o endpoint secundário foram mudanças nos níveis séricos de lipídeos, biomarcadores ósseos e densidade mineral óssea (DMO) (CIGLER et al., 2013).

98 mulheres participaram do estudo, sendo 49 em uso de exemestano e 49 em uso de placebo. Entre as mulheres tratadas com exemestano, não apresentaram mudanças significativas na densidade da mama e na densidade mineral óssea. Os períodos de avaliação foram de 6, 12 e 24 meses, e não houveram diferenças em relação ao placebo (CIGLER et al., 2013).

Nas pacientes que utilizaram exemestano houve uma porcentagem significativamente maior na diminuição do colesterol total, porém não foram verificadas nenhuma diferença nos níveis de LDL e triglicerídeosm comparado ao placebo.

Os resultados apontaram que o exemestano se mostrou mais seguro e eficácia maior na prevenção do câncer de mama (CIGLER et al., 2013).

Os inibidores de aromatase podem levar a uma perda óssea nas mulheres em tratamento. Em uma avaliação prospectiva, controlada por placebo, com 98 mulheres em uma triagem por 24 semanas. As mulheres que faziam tratamento com exemestano, receberam placebo ou uma combinação de Alantronato 5mg e calcitriol 0,5µg diariamente (RHEE, et al., 2013).

Nestas pacientes foram avaliadas a densidade mineral óssea (DMO) e os marcadores de turnover. Na 24ª semana, a diferença da DMO lombar entre os grupos foi de 3% (RHEE, et al., 2013).

O marcadores de DMO, C-telopeptídeo, após as 24 semanas foi significativamente menor no grupo tratado com exemestano quando comparado ao grupo placebo.

Logo, conclui-se que a associação de ativos com potencial ação na densidade mineral óssea é efetiva para prevenir a perda óssea em mulheres na pós menopausa, quando em tratamento com inibidores de aromatase (RHEE et al., 2013).

Referências

    1. Balunas, M. J., Su, B., Brueggemeier, R. W., & Kinghorn, A. D. Natural products as aromatase inhibitors. Anti-cancer agents in medicinal chemistry. 8(6), 646-82, 2008.
    2. Cigler T, Richardson H, Yaffe MJ, Fabian CJ, et al. A randomized, placebo-controlled trial (NCIC CTG MAP.2) examining the effects of exemestaneon mammographic breast density, bone density, markers of bone metabolism and serum lipid levels in postmenopausal women. Breast Cancer Res Treat. 126(2), 453-61, 2011.
    3. Goss PE, Ingle JN, Ales-Martinez JE, et al. Exemestane for breast-cancer prevention in postmenopausal women. N Engl J Med. 364, 2381-91, 2011.
    4. Litton JK, Bevers TB, Arun BK. Exemestane in the prevention setting. Ther Adv Med Oncol. 4(3), 107-12, 2012.
    5. Nascimento, Fernanda Costa do. Terapia Hormonal Adjuvante no Câncer de Mama em Mulheres Pré-menopáusicas Rev. Bras. Oncologia Clínica. 2(6), 9-14, 2005.
    6. Reimers L, Crew KD. Tamoxifen vs. Raloxifene vs Exemestane for Chemoprevention. Curr Breast Cancer Rep. 4(3), 207-15, 2012.
    7. Rhee Y, Song K, Park S, et al. Efficacy of a combined alendronate and calcitriol agent (Maxmarvil®) in Korean postmenopausal women with early breast cancer receiving aromatase inhibitor: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Endocr J. 60(2), 167-72, 2013.
    8. Ropka M.E., Keim J., Philbrick J.T. Patient decisions about breast cancer chemoprevention: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 28, 3090-95, 2010.
    9. Vogel VG, Costantino JO, Wickerham DL, et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial. JAMA. 295, 2727-41, 2006.
    10. Zhang Y, Simondsen K, Kolesar JM. Exemestane for primary prevention of breast cancer in postmenopausal women. Am J Health Syst Pharm. 69(16), 1384-88, 2012.
    11. Zucchini, G., Geuna, E., Milani, A., Aversa, C., Martinello, R., & Montemurro, F. Clinical utility of exemestane in the treatment of breast cancer. International journal of women’s health. 7, 551-63, 2015.

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