Pitavastatina cálcica

Redução do risco cardiovascular, aumento dos níveis de HDL-C, melhora nos parâmetros lipídicos e redução da progressão da aterosclerose.

A pitavastatina cálcica é um inibidor da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMG-CoA), enzima limitante da síntese de colesterol. Possui efetividade na redução do colesterol total e de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C). O uso da pitavastatina promove redução do risco cardiovascular, aumento dos níveis de HDL-C, melhora nos parâmetros lipídicos e redução da progressão da aterosclerose (HARADA-SHIBA et al., 2018; ERIKSSON et al., 2011; TAGUSHI et al., 2018).

No entanto, a pitavastatina cálcica é indicada para aqueles pacientes que possuem dislipidemia associada a alto risco para doença cardiovascular (DCV). A elevação dos níveis de LDL-C é um alto fator de risco para o desenvolvimento de eventos cardiovasculares, bem como a diminuição dos níveis de HDL-C (CHAN et al., 2019; PIRILLO & CATAPANO, 2017).

Caracterização da pitavastatina cálcica

Pertencente à família das estatinas, a pitavastatina cálcica, é uma molécula com alto potencial para reduzir o risco para doenças cardio e cerebrovasculares, sendo assim, na terapêutica para redução dos níveis de colesterol total e de LDL-C, além de possuir boa tolerabilidade. Possui ação superior a sinvastatina e a pravastatina, pois, sofre baixo metabolismo pelo citocromo p450 e com efeito possui baixo potencial para a interação com outros fármacos (ERIKSSON et al., 2011; CHAN et al., 2019; SPONSELLER et al., 2014).

Conforme a estrutura molecular da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMG-CoA), ela ocupa um lugar central no controle da dislipidemia, uma vez que sua inibição, promove consequentemente, redução dos níveis de colesterol e de LDL-C, reduzindo assim, os riscos de doença cardiovascular, o que consequentemente tem desfecho muitas vezes na redução do alto índice de mortalidade e a morbidade (ERIKSSON et al., 2011 CHAN et al., 2019).

Mecanismo de ação principal da pitavastatina

A inibição da HMG-CoA pelas estatinas acontece devido a presença de uma estrutura análoga à da HMG-CoA, apresentando alta afinidade com a enzima. Devido essa afinidade ser superior à do substrato natural, assim sendo, é possível certamente bloqueá-la competitivamente e de forma parcial, podendo ainda ser reversível e dose dependente (CHAN et al., 2019).

O mecanismo de ação principal da pitavastatina acontece por meio da inibição da enzima HMG-CoA, tendo como resultado a diminuição intracelular de reservas de colesterol. Posteriormente leva ao equilíbrio no estímulo da síntese de receptores de LDL na membrana celular e sucessivamente, o LDL é ligeiramente retirado da circulação e primordialmente direcionado para o interior dos hepatócitos (CHAN et al., 2019; PIRILLO & CATAPANO, 2017; CHAMBERLIN & BAKER, 2015).

Estimula a síntese de outras moléculas

A ação da pitavastatina cálcica no organismo ao mesmo tempo promove estímulo da síntese de lipoproteína Apo-A1 e esta é a chave na inibição das vias da síntese do colesterol. Estudos apontam que adicionalmente ela também atue na inibição de vias ligadas a mevalonato. Portanto, além de inibir a HMG-CoA redutase com alta eficácia e com efeito propiciar maior elevação da secreção da Apo-A1 quando comparada as outras estatinas. Portanto, a pitavastatina pode levar a redução dos níveis de LDL-C e aumento dos índices de HDL-C, sendo benéficos seus diferentes mecanismos no organismo (PIRILLO & CATAPANO, 2017; SPONSELLER et al., 2014).

A Apo-A1 é a molécula responsável pelo transporte do colesterol dos tecidos periféricos, para o tecido hepático, aonde será metabolizado e excretado. Leva ainda a um aumento na expressão de ABCA-1, molécula chave para a síntese de Apo-A1 (PIRILLO & CATAPANO, 2017).

Outros benefícios e diferentes mecanismos da pitavastatina

Consideráveis resultados apontam que a pitavastatina cálcica pode limitar a síntese e elevar a depuração hepática da lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL), o que explicaria a diminuição dos níveis de triglicérides (TG) (CHAN et al., 2019).

Dentre os seus outros benefícios e diferentes mecanismos da pitavastatina está a elevação dos níveis de HDL-C, uma vez estando reduzido, prediz fator de risco aumentado para o desenvolvimento de doença cardiovasculares. Os níveis de HDL-C normalmente, encontram-se baixos em pacientes com alto risco para doença cardiovascular (PIRILLO & CATAPANO, 2017; SPONSELLER et al., 2014).

É possível perceber também controle de alterações vasculares, presentes na aterosclerose, redução da resposta inflamatória, controle sobre a ativação de monócitos e na adesão e migração de células, homeostase sobre a formação de células espumosas, melhora da estabilização da placa de ateroma e na formação de trombos (CHAN et al., 2019).

Pitavastatina cálcica e aumento dos índices de HDL-C

A utilização da pitavastatina cálcica e o aumento dos índices de HDL-C, possui outrso Em adição o HDL-C possui várias outras funções, atividade anti-inflamatória, antioxidante, anti-apoptótico, antitrombótico e imunomodulador. Todos esses efeitos são benéficos no tratamento e na intervenção das doenças cardiovasculares (ERIKSSON et al., 2011; CHAMBERLIN & BAKER, 2015; PIRILLO & CATAPANO, 2017).

O HDL-C possui ação protetora contra a aterosclerose, possibilita o processo por via reversa do transporte de colesterol, removendo o excesso de colesterol dos tecidos periféricos para o fígado de maneira mais rápida e consequentemente diminui os níveis de colesterol plasmático. A inibição sucessiva da síntese de colesterol pelas células hepáticas, leva a menores concentrações de LDL-C na circulação (PIRILLO & CATAPANO, 2017).

 Diferenciais da pitavastatina cálcica

Devido aos diferencias dapitavastatina é um fármaco com alto potencial para promover aumento dos níveis de HDL-C. Sendo, seu uso particularmente relevante em pacientes portadores de diabetes tipo 2 ou síndrome metabólica, estes pacientes normalmente possuem baixos níveis de HDL-C e altas concentrações de LDL-C e triglicerídeos. Devido aos variados mecanismos da pitavastatina cálcica, é possivel seus benefícios a estes pacientes primordialmente (PIRILLO & CATAPANO, 2017; HIBI et al., 2018).

Quando em uso da pitavastatina cálcica na terapêutica foi possível perceber que a pitavastatina foi a única estatina que mostrou ser capaz de aumentar os níveis de adiponectina. A adiponectina é um hormônio que regula processos metabólicos, seu controle acontece pelo tecido adiposo e sua atividade está na regulação da glicemia, e catabolismo de ácidos graxos. Fisiologicamente está envolvida com o sistema cardiovascular e endócrino (PIRILLO & CATAPANO, 2017).

Vantagens do uso da pitavastatina cálcica

A adiponectina está envolvida com atividade anti-aterosclerótica, anti-inflamatória, hipoglicêmica e anti-apoptótica. As pesquisas apontam que o uso da pitavastatina apresenta benefícios para aqueles pacientes com diabetes tipo 2 ou com risco para desenvolver diabetes e com alto risco para DCV (PIRILLO & CATAPANO, 2017; PETTO et al., 2015).

Outra vantagem da pitavastatina é devido ao seu limitado metabolismo pelas enzimas hepáticas, tendo reduzida afinidade pela CYP3A4 o que reduz interações com outros fármacos que são metabolizados por esta enzima, podendo ainda levar a uma baixa incidência de efeitos adversos também (CHAN et al., 2019; PIRILLO & CATAPANO, 2017; TAGUSHI et al., 2018; PIRILLO & CATAPANO, 2017; CHAMBERLIN & BAKER, 2015).

Indicação e benefícios

  • Tratamento da hiperlipidemia primária;
  • Coadjuvante no tratamento da dislipidemia mista;
  • Reduz o risco de doença cardiovascular;
  • Eficaz na redução das concentrações de LDL-C, Apo-B e CT;
  • Eleva os níveis de HDL-C;
  • Reduzido potencial de interação com outros fármacos;
  • Diminui o risco para infarto agudo do miocárdio e doença coronariana (HARADA-SHIBA et al., 2018; ERIKSSON et al., 2011 CHAN et al., 2019; PIRILLO & CATAPANO, 2017; CHAMBERLIN & BAKER, 2015; SPONSELLER et al., 2014).

Possíveis reações adversas

  • Efeitos gastrintestinais (dor abdominal, diarreia, constipação, náusea)
  • Rabdomiólise;
  • Cefaleia;
  • Mialgia;
  • Elevação dos níveis de CK;
  • Prurido (HARADA-SHIBA et al., 2018; ERIKSSON et al., 2011; CHAN et al., 2019; CHAMBERLIN & BAKER, 2015; SPONSELLER et al., 2014)

Contraindicação

  • Portadores de doença hepática ativa;
  • Gestantes ou lactentes

Dose usual

1 a 4mg ao dia (CHAN et al., 2019)

Estudos

Estudo I

Estudo de fase III, randomizado, dublo-cego, inicialmente foi realizado em 12 semanas (cerca de 3 meses) e estendido por cerca de 44 semanas com 300 pacientes. 200 fizeram uso de pitavastatina e 100 fizeram uso de sinvastatina. Idade de 18 a 75 anos com hipercolesterolemia primária ou combinado com dislipidemia não controlada e ainda outros 2 fatores de risco cardiovascular associado. Tabagismo, hipertensão arterial ou recebendo terapia anti-hipertensiva, altas concentrações de lipoproteína de alta densidade colesterol (LDL-C), histórico familiar de doença coronariana em parentes de primeiro grau, homens com idade acima de 45 anos e mulheres com idade acima de 55 anos. A dose de 2 mg foi aumentada para 4 mg após 4 semanas e a dose de 20 mg foi aumentada para 40 mg posteriormente também (Eriksson et al., 2011).

Resultados

  • A pitavastatina 4 mg levou a redução das concentrações de LDL-C;
  • Houve redução significativa de LDL-C em 35 % nos 2 grupos tratados com as estatinas (sinvastatina e pitavastatina) após 2 semanas e a redução dos níveis de LDL-C continuou a diminuir ao longo do estudo;
  • Percebeu-se com a utilização da pitavastatina considerável aumento nas concentrações de HDL e ainda reduziu os níveis de triglicerídeos (19,8% vs 14,8%), HDL-C (6,8% vs 4,5%) em pacientes com alto risco para desenvolvimento de doença cardiovascular;
  • Pitavastatina é um agente apropriado para a manutenção adequada da dislipidemia em pacientes com alto risco cardiovascular;
  • Foi significativa a redução (média) nas concentrações de LDL-C, a análise deu-se nas semanas 2, 4, 8 e 12 de tratamento com pitavastatina 4 mg ou sinvastatina 40 mg (Eriksson et al., 2011).

Gráfico 1- Mudanças no parâmetros lipídicos após o uso de sinvastatina e pitavastatina

pitavastatina e sinvastatina

Fonte:  Eriksson et al., 2011

Estudo II

Resultados

Em um estudo multicêntrico de fase IV, randomizado, duplo-cego foram incluídos 328 pacientes com idade de 18 a 80 anos, portadores de hiperlipidemia primaria ou dislipidemia mista. Antes do início do estudo os pacientes foram orientados a adaptações e mudanças no estilo de vida por 6 semanas. Após esse período os pacientes foram randomizados para o uso de 4 mg (164) de pitavastatina ou 40 mg (164) de pravastatina, com administração diária por 12 semanas. A média de idade foi de 57 anos e 24% dos pacientes tinham mais de 65 anos.

Resultados

Após 12 semanas de terapia os resultados foram:

Níveis de LDL-C

  • A redução nos níveis de LDL-C médio foi de 38,1% nos pacientes em uso de pitavastatina 4 mg e pravastatina 40mg redução de 26,4%. O resultado foi superior em 12 % para a pitavastatina. A diminuição nos níveis de HDL-C foi semelhante nos grupo <65 anos e maior de 65 anos nos 2 grupos.
  • Houve diferenças nas concentrações de LDL-C entre os grupos, nos indivíduos que apresentavam diabetes após as 12 semanas de tratamento. 38% para pitavastatina (140 pacientes) e 25,7 % no grupo da pravastatina (129 pacientes). No subgrupo de pacientes diabéticos os valores foram 40% de redução para pitavastatina 4 mg (21 pacientes) e no grupo da pravastatina 28,1% (32 pacientes).

Gráfico 1- Mudanças nos níveis de HDL-C

Mudansças niveis de LDL-C

Fonte: SPONSELLER et al., 2014

 

Gráfico 2- Mudanças nos níveis de Apo-B

Níveis de Apo-B

A média de redução foi de lipoproteína Apo-B após as 12 semanas foi significativa entre os tratamentos, sendo 26,7% para pitavastatina e 17,7 %para pravastatina.

Mudanças niveis de APO-B

Fonte: SPONSELLER et al., 2014

 

Gráfico 3- Alteração nos índices de colesterol total

 Colesterol total

Houve mudanças significativas nos níveis de colesterol total entre os grupos, pitavastatina 4mg (25,8%) e pravastatina 40 mg (18,3%).

Mudanças no colesterol total

Fonte: SPONSELLER et al., 2014

Gráfico 4- Alteração nos níveis de triglicérides

Triglicerídes

Quanto as concentrações de triglicerídeos as mudanças foram significativas 16,3% para pitavastatina e 12,7% para pravastatina.

Índice T triglicerídeos

Gráfico 5- Mudanças nos níveis de HDL-C

Os níveis de HDL-C

Os níveis de HDL-C foram significativos, sendo 6,3% para pitavastatina e 5,2% para o grupo da pravastatina.

Níveis de HDL-C

Fonte: SPONSELLER et al., 2014

Gráfico 5- Alteração nos indices de não-HDL-C

Não-HDL-C

As alterações entre os grupos foram significativas, sendo, 35,2% para a grupo pitavastatina e 24,3% para o grupo da pravastatina.

Niveis de não-HDL

Fonte: SPONSELLER et al., 2014

 

Concentrações de Apo-A1

  • Aumento nos níveis de Apo-A1 também foram identificados 2,7% para o grupo da pitavastatina e 1,5% para o grupo de pravastatina após as 12 semanas do estudo;
  • Os resultados gerais apontam que não há inferioridade entre os 2 fármacos e não houve diferença entre os grupos de idade < que 65 anos e maior que 65 anos com o uso de pitavastatina 4mg ou pravastatina 40 mg;
  • Resultados superiores para a pitavastatina em relação a pravastatina na redução dos níveis de LDL-C e também na mudança de parâmetros ligados aos lipídios, Apo-B, colesterol total e não HDL-C houve significativas mudanças entre pitavastatina 4 mg e pravastatina 40 mg (SPONSELLER et al., 2014).
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Referencias

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