Pirroloquinolina quinona (PQQ)

Proteção celular e mitocondrial e coadjuvante na prevenção da doença de Alzheimer

A pirroloquinolina quinona (PQQ) está presente em plantas e células animais, e em muitos alimentos e fluidos biológicos. O PQQ possui potente ação antioxidante, atua ainda na proteção dos tecidos cardíacos e do sistema nervoso central, tem demonstrado agir como um fator de crescimento para células e plantas, em uma variedade de organismos (CHOI et al., 2008).

As propriedades do PQQ tem sido relacionada a proteção celular e mitocondrial e coadjuvante na prevenção da doença de Alzheimer. Tem sido reportado ainda que o PQQ melhora a reprodução, o desenvolvimento neonatal, e a função mitocondrial em animais por mecanismos que envolvem vias de sinalização mitocondrial, por isso pode contribuir para prevenção da doença de Alzheimer (BAUERLY et al., 2011; KOSMAN et al., 2007).

Estudos hipotizaram que o PQQ pode induzir a biogênese mitocondrial nos hepatócitos de ratos. Exposição de células Hepa1-6 de ratos, com 10-30 microm de PQQ de 24-48h, resultou no aumento da citrato sintase e citocromo C oxidase, no conteúdo de DNA mitocondrial, e na respiração celular (CHOWANADISAI et al., 2009).

A indução deste processo ocorreu por meio da ativação do AMPc e ativação de peroxissoma no receptor-gamma coactivator-1 alfa (PGC-1 alfa), uma via conhecida por regular a biogênese mitocondrial. A capacidade do PQQ de estimular a biogênese mitocondrial ocorre, em parte, pela ação do PQQ, o que sugere que o PQQ pode ser benéfico em doenças associadas à disfunção mitocondrial (CHOWANADISAI et al., 2009).

Quando o PQQ é adicionado em uma dieta baseada em aminoácidos, observa-se uma melhora nas variáveis relacionadas ao crescimento de ratos jovens. Foram avaliadas a função mitocondrial baseada em observações de que a deficiência de PQQ resultam em elevadas concentrações de glicose em camundongos jovens, e que a adição de PQQ estimula a atividade do complexo 1 mitocondrial in vitro (STITES et al., 2006).

A deficiência de PQQ em camundongos desmamados mostra uma redução de 20 a 30% no número de mitocôndrias no fígado, baixas taxas de controle de respiração celular, e baixo quociente de respiração celular, que nos animais tratados com 2mg PQQ/Kg de dieta. Coletivamente, os resultados sugerem que uma dieta com PQQ pode influenciar na quantidade e função mitocondrial (STITES et al., 2006).

Para estender estas observações, a influência do PQQ nas relações energéticas e lipídicas, e na aparente proteção contra os danos da isquemia de reperfusão, foram avaliados em estudo com animais. Ratos foram alimentados com dieta nutricional complementada com PQQ 2mg/Kg de dieta (PQQ +) ou dieta sem PQQ (PQQ-) (BAUERLY et al., 2011).

Foram avaliados os níveis séricos de glicose e insulina, gasto energético total, quociente respiratório (no estado alimentado e não alimentado), mudanças lipídicas no plasma, a quantidade mitocondrial relativa no fígado e coração e os índices relativos de isquemia cardíaca (BAUERLY et al., 2011).

Para este último, os ratos (PQQ- ou PQQ +) foram submetidos a oclusão da artéria esquerda descendente anterior seguido por 2 horas de reperfusão para determinar a influência da PQQ sobre o tamanho do infarto do miocárdio e os níveis no tecido de malondialdeido, um indicador da peroxidação lipídica (BAUERLY et al., 2011).

Embora nenhuma diferença significativa nos níveis séricos de glicose, insulina e ácidos graxos livres foram observados, o gasto energético foi menor no grupo PQQ- que no PQQ+, e o gasto energético (no estado alimentado) foi correlacionado com o conteúdo mitocondrial hepático. Elevações no plasma de di e triacilglicerol e ácido beta-hidroxibutírico foram observados no ratos PQQ- (BAUERLY et al., 2011).

Além disso, a administração de PQQ (após 3 dias) resultou em uma diminuição maior do que 2 vezes nos triglicéridos no plasma durante o jejum de 6 horas de administração de soro fisiológico em um modelo de rato de diabetes tipo 2. Os resultados dos danos cardíacos foram muito maiores nos ratos PQQ-, que nos PQQ +. Coletivamente, os dados demonstram que a deficiência de PQQ impacta em inúmeros parâmetros relatados da função mitocondrial normal (BAUERLY et al., 2011).

Proteção celular e mitocondrial

A neurotoxicidade do agregado beta-amilóide (Abeta) tem sido implicada como uma causa crítica na patogênese da doença de Alzheimer (DA). Este pode causar a neurotoxicidade na DA, por desencadear uma cascada de danos oxidativos, levando a apoptose dos neurônios. Foi investigado o efeito protetor do PQQ na citotoxicidade induzida por Abeta em células SH-SY5Y (células de neuroblastoma humanos) (HARA et al., 2007; SAWMILLER et al., 2017).

Em estudos in vitro avaliou-se que o Abeta reduz significativamente a viabilidade celular, com aumento da apoptose e aumento na produção de espécies reativas ao oxigênio (ROS). O pré-tratamento com PQQ recuperou a morte celular induzida pelo Abeta e diminuiu a produção de ROS. O PQQ contundentemente diminuiu a taxa de Bax/Bcl-2 e suprimiu a clivagem de caspase-3, todos envolvidos no mecanismo da apoptose (HARA et al., 2007; ZHANG et al., 2009; HUANG et al., 2015).

Estes resultados mostram que o PQQ pode proteger as células SH-SY5Y contra a neurotoxicidade induzida pelo Abeta. Além da proteção contra Abeta, o PQQ previne também a morte celular induzida pela neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA) (HARA et al., 2007; ZHANG et al., 2009; HUANG et al., 2015).

A presença de ROS é responsável pela neurotoxicidade causada pela neurotoxina 6-OHDA. Quando células de neuroblastoma humanos SH-SY5Y são exposta a 6-OHDA na presença de PQQ, este previne a morte celular e a fragmentação do DNA causados pelo 6-OHDA.

Análises de citometria de fluxo utilizando fluorencência sensível a ROS, revelaram que o PQQ reduz a elevação de 6-OHDA intracelular induzida pelas espécies reativas de oxigênio (HARA et al., 2007; HUANG et al., 2015).

Em contraste com o PQQ, vitaminas antioxidantes, como o ácido ascórbico e alfa-tocoferol, não apresentaram este efeito protetor. Portantes, estes resultados sugerem o efeito protetor do PQQ à neurotoxicidade, sendo assim, consequentemente o PQQ é favorável como coadjuvante para prevenção e tratamento da doença de Alzheimer (HARA et al., 2007; HUANG et al., 2015).

De acordo com Sato e Toryama (2009) avaliaram o efeito do PQQ na expressão de proteínas melanogênicas em melanomas de modelo murínico B16. O aumento da produção e acumulação de melanina leva a uma variedade de desordens de hiperpigmentação.

A síntese de melanina é regulada por proteínas melanogênicas como a tirosinase, proteína regulada por tirosinase (TRP)-1 e -2, e por seus fatores de transcrição.

Foi avaliada a produção de melanina, e investigado o efeito do PQQ na atividade das enzimas melanogênicas e suas expressões, utilizando Western blot e RT-PCR semi-quantitativa. Os resultados mostram que o PQQ inibiu a síntese de melanina em culturas de células de melanoma estimulada pelo hormônio alfa-melanócito (alfa-MSH) ou pela 3-isobutil-metilxantina (SATO & TORYAMA, 2009).

PQQ inibiu a expressão de tirosinase, em contrapartida, não inibiu a expressão de de TRP-2, utilizado como um estimulador da melanogênese, alfa-MSH e 3-isobutil-metilxantina ambos levaram ao mesmo resultado quanto a expressão de proteínas melanogênicas (SATO & TORYAMA, 2009).

Análises de RT-PCR mostrou que o efeito da despigmentação pelo PQQ pode ser pela inibição da transcrição gênica da tirosinase, mas não pela inibição do fator transcricional associado a microftalmia (MITF) (associado a um importante papel no desenvolvimento e diferenciação de melanócitos e NE pigmentação). Logo, o PQQ pode ser um possível agente anti-melanogênico e pode ser efetivo contra desordens de hiperpigmentação (SATO & TORYAMA, 2009).

Referências

1. Bauerly K, Harris C, Chowanadisai W, et al. Altering Pyrroloquinoline Quinone Nutritional Status Modulates Mitochondrial, Lipid, and Energy Metabolism in Rats. PLoS One. 6(7), e21779, 2011.
2. Choi O, Kim J, Kim JG, Jeong Y, Moon JS, et al. Pyrroloquinoline quinone is a plant growth promotion factor produced by Pseudomonas fluorescens B16. Plant Physiol. 146, 657-68, 2008.
3. Chowanadisai W, Bauerly KA, Tchaparian E, Wong A, Cortopassi GA, Rucker RB. Pyrroloquinoline quinone stimulates mitochondrial biogenesis through cAMP response element-binding protein phosphorylation and increased PGC-1alpha expression. J Biol Chem. 285(1), 142-52, 2010.
4. Hara H, Hiramatsu H, Adachi T. Pyrroloquinoline quinone is a potent neuroprotective nutrient against 6-hydroxydopamine-induced neurotoxicity. Neurochem Res. 32(3), 489-95, 2007.
5. Huang, Y., Chen, N., & Miao, D. Biological effects of pyrroloquinoline quinone on liver damage in Bmi-1 knockout mice. Experimental and therapeutic medicine. 10(2), 451-58, 2015.
6. Kosman VM, Stankevich NM, Makarov VG, Tikhonov VP. Biologically active substances in grated cocoa and cocoa butter. Vopr Pitan. 76, 62-67, 2007.
7. Sato K, Toriyama M. Effect of pyrroloquinoline quinone (PQQ) on melanogenic protein expression in murine B16 melanoma. J Dermatol Sci. 53(2), 140-45, 2009.
8. Sawmiller, D., Li, S., Mori, T., Habib, A., Rongo, D., Delic, V., Tan, J. Beneficial effects of a pyrroloquinolinequinone-containing dietary formulation on motor deficiency, cognitive decline and mitochondrial dysfunction in a mouse model of Alzheimer’s disease. Heliyon, 3(4), e00279, 2017.
9. Stites T, Storms D, Bauerly K, Mah J, Harris C, Fascetti A, Rogers Q, Tchaparian E, Satre M, Rucker RB. Pyrroloquinoline quinone modulates mitochondrial quantity and function in mice. J Nutr. 136(2), 390-96, 2006.
10. Zhang JJ, Zhang RF, Meng XK. Protective effect of pyrroloquinoline quinone against Abeta-induced neurotoxicity in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. Neurosci Lett. 464(3), 165-69, 2009.