Lorcaserina e obesidade - Farmácia Artesanal Inovação
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Lorcaserina e obesidade

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A obesidade tem alcançado proporções epidêmicas globais, com uma prevalência que quase duplicou nos últimos 20 anos. Lorcaserina é uma opção no combate da obesidade.

A lorcaserina atua no combate à obesidade, uma doença descrita como uma condição na qual um indivíduo tem uma quantidade de gordura corporal muito elevada, em relação à massa magra, geralmente definido como índice de massa corporal (IMC), sendo este maior ou igual a 30Kg/m2 (OMS, 2003).

De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS) mais de 1 bilhão de adultos no mundo, estão acima do peso, e pelo menos 300 milhões são obesos. A obesidade é o maior fator de risco para diabetes tipo 2, hipertensão, desordens cardíacas, e possível ação sobre as muitas formas de câncer (FONTAINE et al., 2003).

O tratamento da obesidade e de pacientes com sobrepeso, primeiramente, ocorre com mudança do estilo de vida do paciente, com dieta e atividade física. Embora a modificação do comportamento possa ser muito eficaz em alguns pacientes, a adesão ao regime prescrito é muito pequena.

Assim, a farmacoterapia pode desempenhar um papel importante no gerenciamento da manutenção adequada da perda de peso (BAUMANN et al., 2000).

O papel da serotonina

A serotonina (5-HT) tem um papel bem definido no comportamento alimentar e está associado à diminuição da ingestão de alimentos, aumento da saciedade e supressão do apetite. A serotonina atua através de uma grande quantidade de receptores, capazes de promoverem diversas respostas fisiológicas (GREENWAY et al., 2016; HALPERN & HALPERN, 2015). Hierarquia da serotonina Entre estes receptores, existe a família 5HT2, que é basicamente composta de 5HT2a, 5HT2b e 5HT2c. O principal efeito de saciedade da serotonina é mediado por 5HT2c, presente principalmente no hipotálamo, enquanto 5HT2-a está mais presente no córtex cerebral e 5HT2-b nas válvulas cardíacas (HALPERN & HALPERN, 2015).

O hidrocloridrato de lorcaserina (Lorcaserina) é um agonista seletivo dos receptores de 5HT2c, que reduz o peso corpóreo pela redução da ingestão de alimentos (apetite), proporcionando saciedade ao paciente.

A lorcaserina ativa receptores 5HT2c, sem significativa ação agonista do receptor 5-HT1B e a atividade agonista da  receptor 5-HT2A,  (ligado ao humor e aos efeitos perceptivo), é minimizada (VICKERS & DOURISH, 2004; HALPERN & HALPERN,2015). Receptor Lorcaserina A lorcaserina foi aprovado pelo FDA (Food and Drug administration) para a gestão de peso em indivíduos com índice de massa corporal maior que 27 kg/m2 (sobrepeso), quando acompanhada por diabetes tipo 2, pressão arterial elevada ou outras doenças ou também em pessoas com obesidade (CROGHAN et al., 2016).

Perfil farmacocinético da lorcaserina é bem favorável e com alta ação sobre o organismo, possuindo cerce de 70% de ligação as proteínas plasmáticas, meia vida muito longa, cerca de 11 horas e ainda é excretada do organismo em cerce de 92 % (HOY, 2013).

Indicação e benefícios

    • Gestão da perda de peso;
    • Diminuir os índices de gordura corporal;
    • Coadjuvante na terapia para tratar a obesidade;
    • Aumentar a sensação de saciedade;
    • Controle de peso crônico.

 

Papel do receptor de Serotonina 5HT2c na regulação do apetite

A Serotonina como um alvo terapêutico para a perda de peso é bem sustentada por experiências clínicas e não-clínicas, com vários compostos serotoninérgicos. Agentes promotores da liberação de serotonina inibidores da recaptação de serotonina e interação direta com receptores de serotonina promovem uma saciedade pré e pós-refeições, e consequentemente reduz a quantidade de refeição ingerida e a ingestão calórica, resultando em vários graus de perda de peso.

A atividade da serotonina contribui para a regulação do apetite em curto prazo, em grande parte pela supressão orexigênica e pela promoção da liberação de neuropeptídio anorexígeno, nos centros de regulação do apetite no hipotálamo (GARFIELD et al., 2009).

Os estudos sobre o mecanismo da saciedade com compostos serotoninérgicos sugerem um papel central dos receptores neuronais 5HT2c e 5HT1b dentro do núcleo arqueado do hipotálamo (GARFIELD et al., 2009).

A ativação dos receptores 5HT2c nos neurônios pró-ópio melanocortina (POMC) promove a saciedade e reduz o consumo de energia através da liberação do hormônio estimulante de α-melanócito (αMSH), e pela ativação de receptores 3 e 4 de melanocortina localizados nos neurônios dentro do núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN) (LAM et al., 2008; FDA, 2010).

O caminho anoréxico do POMC/MC é regulado negativamente pelos neurônios AgRP/NPY (peptídeo relacionado ao gene Agouti / neuropeptídeo Y) também localizados no núcleo arqueado do hipotálamo.

A ativação dos receptores 5HT1b e liberação de NPY por esses neurônios suprimem a atividade POMC, promovendo o apetite e o consumo de energia. A ativação de neurônios anorexígenos POMC e a supressão dos neurônios orexigênicos AgRP/NPY é postulado como subjacente às propriedades de saciedade de compostos farmacêuticos de serotonina e serotoninérgicos.

Como um agonista seletivo dos receptores 5HT2c, a lorcaserina é esperada para interagir com neurônios POMC e não com AgRP/NPY, e para aumentar a saciedade e diminuir a ingestão de alimentos, aumentando a biodisponibilidade de serotonina, o que resulta em um efeito anorexígeno líquido (LAM et al., 2008; FDA, 2010).

A serotonina atua em sinais crônicos de regulação que convergem em sinais no centro de controle do apetite, incluindo o núcleo arqueado. Estes sinais convertem informações sobre o balanço energético, e sinais periféricos (como colecistocinina, insulina, leptina), agindo na regulação do apetite (LAM, et al., 2008; FDA, 2010).

A seletividade da Lorcaserina nos receptores 5HT2c é conduzido principalmente por ensaios de ativação funcional dos receptores, que definiu um intervalo de seletividade pelo 5HT2c de 8 a 15 vezes em relação ao 5HT2A, e de 45 a 90 vezes em relação ao 5HT2b (FDA, 2010).

Segurança do uso de Lorcaserina

Doenças cardíaca valvular, neuropsiquiátricas e cognitivas relacionadas a eventos adversos a medicamentos, e desenvolvimento de tumores pré-clinicos, são questões de segurança notáveis e discutidas pelo FDA (FDA, 2010).

A doença cardíaca valvular e os medicamentos para perda de peso fenfluramina e dexfenfluramina foram retirados do mercado dos EUA em 1997, devido a ocorrência de doença cardíaca valvular no lado esquerdo do coração. Investigações recentes sugerem que a ativação do receptor 5HT2b é o mecanismo responsável pela ocorrência da doença por estes fármacos.

A afinidade da Lorcaserina pelo receptor 5HT2c é maior que pelo receptor 5HT2b, sendo a ocorrência desta doença no grupo que recebeu Lorcaserina 10mg, no primeiro ano de estudo do fármaco foi de 2,66%, comparado ao placebo com 2,35% (FDA, 2010).

O perfil de segurança e tolerabilidade da Lorcaserina vem sendo documentadas em estudos, e cuidadosamente investigada para efeitos potenciais sobre as válvulas cardíacas durante os estudos de fase III, onde ecocardiogramas foram realizados em mais de 5200 indivíduos.

Não houve aumento estatisticamente significativo na valvulopatia com tratamento medicamentoso em comparação com o placebo (GREENWAY et al., 2016; MACDANIELS et al., 2016; JOO & LEE, 2014).

Eventos adversos neuropsiquiátricos e cognitivos na fase III dos testes clínicos os eventos adversos perceptivos foram relatados por 21% dos pacientes tratados com lorcaserina, em comparação com 12% dos pacientes tratados com placebo.

Uma ampla variedade de condições individuais, incluindo tonturas, fadigas, parestesias e sonhos anormais, contribuiu para um desequilíbrio global entre os grupos de tratamento. Perda de memória, distúrbios de atenção e amnésia e outros relatos cognitivos, foram raramente relatados (FDA,2010).

Estudos

    • Estudo I

Um total de 6897 pacientes com idade de 18-65 anos portadores de cormobidades, foram randomizados para uso de placebo ou lorcaserina 10 mg por 52 semanas. Resultados: pacientes utilizando lorcaserina 10 mg não portadores de diabetes alcançaram em média perda de peso de 10,6 kg e naqueles que eram acometidos pelo diabetes alcançaram perde de peso de 9,3 kg (SMITH et al.,2014).

    • Estudo II

Um estudo de fase 3 com 604 pacientes denominado BLOOM-DM (Modificação comportamental e Lorcaserina para a obesidade e sobrepeso em gestão de Diabetes Mellitus) avaliou a eficácia e a segurança do fármaco na perda de peso, em pacientes com Diabetes Mellitus tipo 2, durante 1 ano.

Resultados

Houve redução de mais de 5% do peso corpóreo com lorcaserina 2x ao dia e também lorcaserina 1 vez ao dia comparado ao placebo e redução dos resultados de hemoglobina glicada e a glicose de jejum. Assim, a lorcaserina foi associada a uma significativa redução de peso e melhora no controle glicêmico (O´NEIL, et al., 2012).

    • Estudo III

Em um ensaio clínico duplo-cego, 3182 adultos foram divididos, aleatoriamente, para receber lorcaserina 10 mg ou placebo, duas vezes ao dia durante 52 semanas (1 ano), juntamente com dieta e atividade física.

Resultados

Em 1 ano, 47,5% dos pacientes que receberam lorcaserina e 20,3% que receberam placebo perderam 5% ou mais do seu peso corporal, o que corresponde a uma perda média de 5,8±0,2 Kg com lorcaserina, e 2,2±0,1 Kg com placebo durante 1 ano (STEVEN, et al., 2010).

Referências

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