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Hidroxitirosol

Hidroxitirosol presente no azeite de oliva e seus diferentes benefícios nos variados sistemas do organismo humano

O hidroxitirosol presente no azeite de oliva possui variadas propriedades terapêuticas e estas promovem diversos beneficios do hidroxitirosol no organismo. No mercado, a produção de azeite de oliva e de seus metabólitos (hidroxitirosol) é altamente significativo para a indústria, já que, cerca de 90% das azeitonas produzidas anualmente são destinadas para o  processamento de óleo.

A oliveira e seus frutos também são importantes no contexto da religião, já que, são narradas várias vezes na bíblia, tanto no Antigo e quanto no Novo Testamento.

A Oliva (Olea europaea L.) é um espécie vegetal altamente presente na paisagem mediterrânica e fonte do azeite de oliva, um ingrediente importantíssimo na “dieta mediterrânea”. A Oliva é distribuída nas áreas costeiras da bacia do mediterrâneo oriental, sudeste da Europa, norte do Irã na extremidade sul do Mar Cáspio, Ásia Ocidental e África do Norte.

 

(Bendini et al., 2007; MisirlI et al., 2012; Hashmi et al., 2015)

Figura: Olea europaea: (a) árvore; (B) deixa; (C) inflorescência; (D) frutos maduros; (E) casca do caule

partes do vegetal de oli

Fonte: Hashmi et al., 2015

Propriedades da oliva na medicina tradicional

De acordo com Hashmi e colaboradores a Oliva (Olea europaea L.) é amplamente utilizada na medicina tradicional em outras palavras, para tratamento de variadas desordens do organismo em diversos países.

Com efeito através de diferentes formas farmacêuticas e partes diferentes da oliva (casca, frutos, folhas, madeira, sementes, e óleo) ou seja são utilizadas para cuidados terapêuticos.

O resultado dos benefícios do hidroxitirosol, tendo não só as folhas como também o azeite de oliva tiveram utilidade na terapêutica durante séculos para tratamento de diversas patologias, incluindo doenças cardiovasculares, alguns tipos de câncer, diabetes, hipertensão, inflamação, diarreia, problemas respiratórios e infeções no trato urinário, infeções estomacais, doenças intestinais, asma, hemorroidas, reumatismo, ação laxativa, higienização bucal, bem como agente vasodilatador.

(Hashmi et al., 2015)

Potencial terapêutico da oliva e seu uso em diferentes países

  • Nas Ilhas Canárias, a infusão preparada a partir de folhas de oliveira é ingerido por via oral como um hipotensor embora quando utilizado na administração via retal pode tratar hemorroidas;
  • Na África, ingere-se a infusão da casca de oliveira para tratamento de infecções por Taenia;
  • Ademais na Grécia,  o extrato das folhas de oliveira  é utilizado  para tratamento da hipertensão arterial;
  • Italianos, utilizam o extrato do óleo essencial da azeitona para o tratamento de litíase renal (pedra nos rins) e a tintura das folhas de oliveira é ingerido para ação antipirética  e aplicada externamente como emoliente para melhora de unhas encravadas tendo por finalidade restauração do epitélio;
  • No Japão, as folhas de oliveira são utilizadas por via oral para cuidados com o estômago e melhora de doenças intestinais, assim como o óleo essencial é útil no tratamento da constipação e dor no fígado;
  • Nos Estados Unidos, o azeite de oliva é utilizado para tratar hipertensão, agitação, promover efeito laxante e vermífugo;
  • No Marrocos, a decocção das folhas é utilizada para tratar hipertensão e diabetes.
(Hashmi et al., 2015)

Propriedades terapêuticas da oliva e seus derivados

Ademais, vários estudos evidenciam que as propriedades medicinais da oliva deve-se principalmente, aos seus compostos fenólicos, conhecidos como oleuropeína, oleaceina, hidroxitirosol e tirosol.

A potente atividade antioxidante exercida pelo benefício do hidroxitirosol está em parte relacionado ao seu elevado grau de absorção no intestino e biodisponibilidade. A quantidade de hidroxitirosol presente no azeite de oliva pode ter variação de 2 a 14 mg/kg de azeite de oliva extra virgem.

Conforme o hidroxitirosol (3,4 dihydroxyphenylethanol ou HT), está presente no azeite de oliva extra virgem, folhas de oliveira e frutas, a ingestão deste, permite não só atuar no organismo com potente atividade na eliminação de radicais livres, como também elevado efeito protetor contra o estresse oxidativo.

Por fim é considerado um dos mais poderosos antioxidantes naturais e sua capacidade antioxidante é 40% superior ao tirosol. Desse modo, os diversos estudos em animais demonstram atividade terapêutica no tratamento da dislipidemia, aterosclerose e diabetes.

(Cornwell & Ma 2008; Fito et al., 2007; Lee et al., 2010; Cicerale et al., 2010; De La Cruz et al., 2015; Romero et al., 2004)

Conteúdo de benefícios do hidroxitirosol na oliveira e no fruto

Semelhantemente, estudos demonstram que a fruta azeitona (AZ) possui quantidades maiores de  hidroxitirosol, sendo que a azeitona preta (5, 78g HT/kg AZ,  e a azeitona verde 4,48g HT/KG AZ). Decerto na Europa, a Autoridade Europeia de Segurança Alimentar, concluiu que 5 mg de hidroxitirosol e seus derivados devem ser consumidos diariamente para proporcionar efeitos terapêuticos.

Ou seja, considerando a informação anterior, para conseguir obter os benefícios do hidroxitirosol, que são terapêuticos da oliva teríamos que consumir diariamente uma média de, 350 mL a 2 litros de azeite (dependendo da qualidade do azeite de oliva extra virgem), em conclusão o que seria totalmente inviável.

Dessa forma bem como as propriedades do benefícios do hidroxitirosol  tendo sido reconhecido pela Autoridade Europeia de Segurança Alimentar (EFSA) como um protetor (antioxidante) dos lipídios na circulação sanguínea, desse modo ainda pode funcionar como um cardioprotetor eficazmente reconhecido, como também tem a capacidade de reduzir a pressão arterial elevada, melhorar perfil lipídico e evitar a formação da placa aterosclerótica.

(Valls et al., 2015; Turner et al., 2005; Perez et al., 2014; Visioli, 2012)

“30 motivos para a utilização do benefícios do hidroxitirosol”

A dieta mediterrânea é rica em azeite de oliva e tem sido associada a um declínio mais lento na cognição. O efeito neuroprotetor do benefícios do hidroxitirosol  sobre o diabetes tipo 2 ainda permanece desconhecido.

Todavia, estudos demonstram que o hidroxitirosol pode ativar AMP proteína quinase (AMPK), sirtuina 1 (SIRT1) (importante regulador do metabolismo e longevidade celular) e PPARg coativador-1a, que constituem uma rede de proteína sensível à energia, conhecida por regular a função mitocondrial e respostas ao estresse oxidativo.

A sobrevivência neuronal indicada pelos níveis de expressão dos marcadores neuronais, foram significativamente melhoradas pela administração hidroxitirosol. Sobretudo em estudo sugere-se que o HT melhora a função mitocondrial e reduz o estresse oxidativo potencialmente através da ativação da via AMPK no cérebro.

Efeitos dos benéficos da HT para o cérebro diabético, está baseado não só na sua capacidade de melhorar a função mitocondrial, como também no fator de transcrição para as enzimas antioxidantes fase II (superóxido dismutase, glutationa) pela ativação da sinalização AMPK.

A presença de um grupo catecol com uma hidróxila (OH) na posição orto 3,4 da molécula de hidroxitirosol é um fator determinante para seu efeito antioxidante no tecido cerebral, mas este efeito antioxidante, não é a única explicação para o seu efeito neuroprotetor.

A ativação da Sirtuina1 (SIRT1) desempenha um papel importante na manutenção de sistemas neurais durante o envelhecimento normal, incluindo modulação da plasticidade sináptica e processos de memória, assim sendo, a SIRT1 pode ser promissora no tratamento de diversas doenças neurodegenerativas. Posto que a ausência de SIRT1 prejudica habilidades cognitivas, incluindo a memória imediata, condicionamento clássico e aprendizagem espacial.

Estudos recentes  em camundongos (modelo de diabete Mellitus tipo 2) demonstraram que o sistema nervoso central sofre muitos danos devido a redução significativa das moléculas mitocondriais, superóxido dismutase tipo 1 e 2. No entanto, conclui-se que essas mudanças podem contribuir para a disfunção cognitiva.

Todavia a suplementação com HT pode melhorar significativamente os níveis desses complexos mitocondriais e reduzir significativamente o estresse oxidativo. E com efeito o hidroxitirosol é um suplemento com alto potencial para proteger a neurogênese e a função cognitiva também no período pré-natal.

(Zheng et al., 2014; Zheng et al., 2015; De La Cruz et al., 2015; Ramis et al., 2015; Michan et al., 2010; Herskovits & Guarente, 2014; (ADI et al., 2015))
 

Efeito antioxidante e neuroprotetor do hidroxitirosol

O ser humano é exposto a situações de estresse ao longo de toda a vida. Visto que o estresse agudo pode ser inicialmente adaptativo para uma nova alostase, mas, excessivamente repetida, transformando-se em estresse crônico, especialmente durante fases críticas de desenvolvimento, podendo levar a efeitos prejudiciais a longo prazo sobre diversas funções do organismo.

Experiências de estresse na gestação e/ou infância, pode ter várias consequências negativas, como respostas fisiológica ao estresse, problemas de comportamento, atividade cognitiva, desenvolvimento cerebral e motor. O estresse pré-natal não só pode aumentar o risco de doenças crônicas quando adultos, assim sendo, doença cardiovascular, diabetes do tipo 2, obesidade e hipertensão, como também doenças neurológicas tais como a depressão e esquizofrenia.

Por certo  estudos recentes demostraram o importante papel da dieta mediterrânea durante a gravidez para a saúde da mãe e da criança. Sabe-se que uma célula exposta ao estresse diminui a produção de superóxido dismutase 2 (SOD2) e consequentemente, diminui a capacidade de resistir ao dano oxidativo.

A literatura demonstrou que o hidroxitirosol impede a redução da SOD2 promovida pelo estresse e consequentemente pode reduzir o dano oxidativo, além disso pode melhorar a sobrevivência celular. O hidroxitirosol pode ser um agente eficaz para a prevenção e tratamento de complicações diabéticas tais como os danos cerebrais.

(Zheng et al., 2015; Zheng et al., 2014)

 

Os compostos fenólicos presentes no hidroxitirosol contido no azeite de oliva extra virgem consegue atuar na regulação do gene supressor de tumor do cólon humano através de mecanismo epigenético. Estudos demonstram que o hidroxitirosol inibe células tumorais devido as suas propriedades antioxidantes, antiproliferativa e anti-inflamatórias.

Diferente de outros antioxidantes, o hidroxitirosol age elevando a produção da SOD1 e glutationa, já que, estimula o organismo a aumentar as defesas antioxidante endógenas. Segundo alguns estudos, espécies reativas ao oxigênio em concentrações moderadas também são mediadores essenciais de defesa contra a proliferação celular desordenada.

Desse modo a administração de suplementos antioxidantes exógeno, pode diminuir intensamente os radicais livres, sendo assim, um interferente nos mecanismos de defesas essenciais, por exemplo impedir a destruição de células danificadas, incluindo células pré-cancerosas e cancerosas.

(Zheng et al., 2015; Tagliafierro et al., 2015; Kalaiselvan et al., 2015; Di Francesco et al., 2015; Peréz et al., 2014; Zheng et al., 2014; Salganik, 2001)

 

As fibras musculares esqueléticas adultas são células pós-mitóticas que possuem uma capacidade extraordinária de adaptação quando expostas a nível variado de carga e também quanto ao tempo do exercício, analogamente, a inexistência de qualquer exercício sobre o músculo pode também levar a atrofia.

A atrofia muscular pode desenvolver-se não só de forma aguda (devido à falta de atividade muscular) como também cronicamente (sarcopenia do envelhecimento) foi evidenciado que o comprometimento da função mitocondrial devido à deficiência de MnSOD teve por conseguinte, diminuição no desenvolvimento de força muscular.

Todavia, alterações na função mitocondrial são considerados um fator importante na causa de sarcopenia e atrofia muscular. Conforme as mitocôndrias são danificadas não apenas ocorre, deficiência bioenergeticamente, como também promove aumento da quantidade de espécies reativas de oxigênio e tendo por resultado interferentes nos mecanismos de controle celular e por conseguinte pode levar a uma maior propensão para a ocorrência de morte celular.

A disfunção mitocondrial pode contribuir para a perda de massa muscular (aumento da produção de ROS, insuficiência bioenergética, e indução de apoptose) convergem indutores do processo de autofagia.

No entanto anormalidades no tecido muscular pode levar a conseqüências seríssimas, incluindo, diminuição da sensibilidade à insulina, capacidade reduzida para prática de exercício e consequente perda de força, bem como aumento de reações inflamatórias.

Desse modo, entre as várias contribuições fisiológicas e patológicas, a disfunção mitocondrial é sem dúvida um dos mais importantes processos por promover produção de ATP e ROS (espécie reativa ao oxigênio). Estudos recentes indicam, que a deficiência  mitocondrial pode afetar a absorção de glicose na célula muscular e como efeito contribuir para a resistência à insulina.

(Calvan et al., 2013; Wang et al., 2014; Lustgarten et al., 2009; Lee et al., 2012)

 

Efeitos do hidroxitirosol sobre a síndrome metabólica

Estima- se que 30 a 40% dos americanos sofram de síndrome metabólica (SM). A síndrome metabólica compreende um amplo espectro clínico, sua definição e conceito são assunto de debate, no entanto, o conjunto de dislipidemia, anormalidades nos índices glicêmicos, acúmulo de gordura intra-abdominal e hipertensão arterial, inequivocadamente conduz a um risco aumentado para desenvolvimento de doenças cardiovasculares e diabetes.

Durante as fases iniciais da aterosclerose, diversas lipoproteínas, tais como lipoproteína de baixa densidade (LDL), são depositadas na camada interna da parede vascular.

Estas lipoproteínas estão estritamente ligadas à oxidação de gorduras e induzem muitas moléculas com alto potencial para adesão as células endoteliais, assim sendo, molécula de adesão celular vascular 1 (VCAM1) -1, molécula de adesão intracelular 1(ICAM1) e E-selectina.

As células mononucleares se ligam às células endoteliais através destas moléculas de adesão e migram para o espaço subendotelial. A adiponectina pode também inibir a produção de citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas nas células endoteliais, ou seja diminuindo a sua capacidade de tornarem-se ativadas em resposta a vários estímulos inflamatórios.

(Balsan et al., 2015; Zrelli et al., 2011a; Han et al., 2007; Itoh et al., 2004; Kim et al., 2011; Kim et al, 2013;. Marcantoni et al., 2012)

Melhora da resposta antioxidante, anti-inflamatória e proteção das membranas pelo hidroxitirosol

Uma variedade de substâncias que não só afetam adversamente a função endotelial são conhecidas, incluindo ácidos graxos livres, citocinas (TNF-α), e moléculas pró-oxidantes, mas também a lipoproteína de baixa densidade oxidada (oxLDL).

Estes mediadores de sinalização estão intimamente relacionados com a produção de espécies reativas ao oxigênio (ROS), superóxido e H2O2 e desse modo consegue desempenhar um papel altamente relevante no desenvolvimento da aterosclerose no contexto da síndrome metabólica e diabetes mellitus.

Estudos demonstraram que o hidroxitirosol (TH) tem um efeito inibitório dose dependente na sobrevivência e migração de células do músculo liso vascular (VSMCs).

Dessa forma estas atividades anti-migração e pro-apoptóticas do hidroxitirosol sobre as células do músculo liso vascular foram mediados através do aumento da produção de óxido nítrico e inibição da via de sinalização de Akt como uma consequência da ativação da PP2A (proteína fosfatase 2A).

(Balsan et al., 2015; Zrelli et al., 2011a; Han et al., 2007; Itoh et al., 2004; Kim et al., 2011; Kim et al, 2013;. Marcantoni et al., 2012)

Controle antioxidante e cardioproteção mediada pelo hidroxitirosol

A regulação do sistema antioxidante e desintoxicante é considerado extremamente importante no mecanismo de defesa celular para promover proteção contra lesões relacionadas ao estresse oxidativo.

Vários antioxidantes e enzimas desintoxicantes foram identificadas, tais como heme oxigenase-1 (HO-1). O heme oxigenase-1 é uma enzima limitadora da velocidade para acontecer a catalisação da degradação do heme para a biliverdina, monóxido de carbono (CO), e ferro (ferroso) em células de mamífero.

Com efeito, essa molécula torna-se relevante na expressão de HO-1 para mediar a proteção de danos celulares, isso foi demonstrado em estudos com variados tecidos, incluindo o sistema vascular. No entanto, alterações na integridade ou disfunção endotelial vascular é tido como um dos primeiros eventos na patogênese da aterosclerose. 

As propriedades cardioprotetoras proporcionadas pela HO-1 são provavelmente mediadas através da geração de CO e exerce com efeito, significativos resultados anti-inflamatórios e anti-apoptóticos.

Por consequência o hidroxitirosol não só promove citoproteção e previne a disfunção de células endoteliais vasculares (VECs) mas também pode inibir lesão celular induzida por ROS (espécies reativas ao oxigênio) através da ativação Nrf2/HO-1 e (caixa Forkhead O3a) FOXO3a / vias de catalase. Sendo assim, estudos demonstram os efeitos protetores do hidroxitirosol (HT) na vasculatura.

Os resultados indicaram que HT induz a HO-1 por estimular a expressão e a acúmulo de Nrf2 bem como auxiliar na estabilização de VECs. Determinou-se também o efeito do HT sobre o processo de cicatrização de feridas através da expressão de moléculas atuantes no tecido endotelial.

(Kim et al., 2011; Kim et al, 2013; Marcantoni et al., 2012; Gianootti & Landmesser, 2007; Zrelli et al., 2011 b e c; Zrelli et al., 2013; Motterlini, 2007; Zrelli et al., 2015)

 

A inflamação crônica é um dos principais eventos envolvidos na etiologia de muitas doenças crônico-degenerativas, incluindo diabetes, aterosclerose, artrite e câncer. Os monócitos/macrófagos conseguem atura com efeito durante a inflamação através da secreção de diferentes mediadores, tais como a prostaglandina E2 (PGE2) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α).

Estes mediadores  não só estão envolvidos no início mas também na finalização do processo inflamatório. Com efeito a PGE2 é capaz de provocar hiperalgesia e vasodilatação durante a inflamação aguda.

O TNF-α, “um dos principais  reguladores para produção de citocinas pró-inflamatórias ”, além disso ainda modula a secreção de PGE2 e protege o organismo contra invasores patogênicos. Alguns fenóis vegetais são capazes de modular a produção destes mediadores inflamatórios, como é o caso do hidroxitirosol.

(Silva et al., 2014; Fuccelli et al., 2015)

Hidroxitirosol na modulação da inflamação

O hidroxitirosol foi capaz de reduzir o TNF-α tanto in vivo  e in vitro. Leucócitos humanos em cultura adicionando hidroxitirosol, teve por resultado reduzida expressão de fatores que estimulam a síntese de citocinas e grande parte dos mediadores inflamatórios.

Tendo por finalidade o controle da inflamação, uma regulação precisa de PGE2 e da produção de TNF-α pode levar a resultados significativos no controle de processos e eventos ligados a inflamação fisiológica. Monócitos humanos ativados por LPS, quando expostos ao  hidroxitirosol, apresentaram redução, tanto da expressão do gene COX-2 quanto na secreção de PGE2.

O hidroxitirosol  age semelhante às drogas anti-inflamatórias não esteróideais (AINEs), ou seja pode ser utilizado no desenvolvimento de medicamentos inovadores para o controle da inflamação e resposta imune. Sua ação anti-inflamatória é devido a capacidade de ser um inibidor de lipopolissacarídeos (LPS)  e na expressão de TNF-α , iNOS e COX-2.

As citocinas pró-inflamatórias, prostaglandinas e óxido nítrico (NO) produzido por macrófagos possuem um papel importantíssimo nas doenças inflamatórias, tais como septicemia e artrite. Assim sendo, a inibição da expressão de citocinas pró-inflamatórias, iNOS e COX-2, pode ser uma nova alternativa na terapêutica para o tratamento da inflamação.

Estudos sugerem que a suplementação de azeite refinado com hidroxitirosol pode ser vantajoso no tratamento da artrite reumatoide, tendo resultado significativo não apenas sobre a inflamação crônica, mas também em processos inflamatórios agudos.

(Fito et al., 2007; Lee et al., 2010; Zheng et al., 2015; Misirli et al., 2012; Coussens, 2002; Bradley, 2008; Parameswaran & Patial, 2010; Richard et al., 2005; Shalini et al., 2012; Bitler et al., 2005; James et al., 2001; Fuccelli et al., 2015; Hart et al., 2000; Juergens et al., 2004; Zhang et al., 2009; Szabo, 1998; MarteL-Pelletier et al., 2003; Surh et al., 2001)

Atividade antiglicante do hidroxitirosol 

Da mesma forma o hidroxitirosol consegue promover redução dos Produtos Finais da Glicação Avançada (AGEs). Algumas doenças crônicas, como a doença de Alzheimer, diabetes mellitus e suas complicações a longo prazo (aterosclerose, cataratas e nefropatias), são associadas aos produtos finais da glicação avançada (AGEs).

Desse modo os AGEs são um grupo heterogêneo de compostos de reações químicas que tem como resultado mediação do processo da glicação não enzimática e esta pode influenciar no desenvolvimento de processos inflamatórios e a presença e acúmulo de espécies reativas ao oxigênio em maior número.

Todavia a glicação é uma importante fonte de ROS (espécies reativas ao oxigênio) e RCS (espécies  reativas ao carbonilo), que ocorre por consequência, quando um grupo amino livre de proteínas, lípidos e ácidos nucleicos reagem com a glicose. Dessa forma o hidroxitirosol pode competir com, lisina, arginina e histidina a compostos de dicarbonilados afim de evitar a formação de AGES.

Inegavelmente, existe uma teoria de que o envelhecimento é resultado do fracasso de  vários mecanismos de proteção para neutralizar ROS, e estes por consequência podem promover danos ao organismo, principalmente a nível mitocondrial.

As mitocôndrias são em grande parte responsáveis ​​pela geração de energia envolvendo a fosforilação oxidativa para produzir ATP, desse modo, é uma molécula essencial para a função celular. De acordo com Rattan (2006) as mitocôndrias  são a principal fonte e ao mesmo tempo o principal alvo de ROS. As conseqüências biológicas de uma disfunção mitocondrial são, aumento dos níveis de dano molecular, implicando em diversos acontecimentos, podendo ser processos associados uns aos outros ou mesmo isolados:

  • Alteração genética;
  • Instabilidade celular;
  • Mutações;
  • Heterogeneidade molecular genômico;
  • Perda de potencial mitótico;
  • Comunicação intercelular prejudicada;
  • Desorganização do tecido;
  • Disfunções orgânicas;
  • Aumento da vulnerabilidade ao estresse e outras fontes de distúrbios;
  • Eventualmente pode ocorrer dano e morte celular.
(Poulsen et al., 2013; Singh et al., 2001; Navarro & Morales, 2015; Ramis et al.,2015; Fabiani et al., 2012; Cornwelli, 2008; Cicerale et al., 2010; De La Cruz et al., 2015; Rafehi et al., 2012; Rattan, 2006)

Além de todos esses benefícios do hidroxitirosol ao tecido cutâneo, na terapêutica para tratamento do melasmas, os resultados mostraram-se promissores.

(Sarsour et al., 2011; Braam et al., 2006; Sarsour et al., 2012; Handog et al., 2009; Zrelli et al., 2011)

 

Um estudo avaliou a atividade antifúngica do hidroxitirosol (HT), e este mostrou um amplo espectro de atividade antifúngica contra leveduras de importância médica e cepas de dermatófitos, com valores de concentração inibitória mínima (CIM) entre 96µg/mL e 6,25mg/mL. A atividade antifúngica foi avaliada utilizando a metodologia time-kill (tempo de morte). 

Abaixo do CIM, o HT mostrou-se com potente causador de danos na parede celular de Candida albicans. Além disso, o HT causou pertubações na hidrofobicidade da superfície celular (HSC) de C. albicans. Assim sendo, pode-se considerar, que o HT possui uma atividade antifúngica considerável in vitro contra um amplo espectro de leveduras de importância médica, inclusiva da C. albicans.

(Hanhineva et al., 2010; Zoric et al., 2013)

 

(Aunon-Calles et al., 2013; Kirkland et al., 2015)

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