Hidroxitirosol

Considerado um dos mais poderosos antioxidantes da natureza, o hidroxitirosol possui capacidade 40% superior ao tirosol.

Diferentes propriedades do hidroxitirosol para tratamento de diferentes patologias

De acordo com a revisão abordada por Hashmi e colaboradores (2015), as folhas da árvore e o azeite de oliva foram usados durante séculos para o tratamento de diversas patologias:

    • Doenças cardiovasculares;
    • Alguns tipos de câncer;
    • Diabetes;
    • Hipertensão;
    • Inflamação;
    • Diarreia;
    • Problemas respiratórios;
    • Infeções no trato urinário;
    • Infeções do estômago;
    • Doenças intestinais;
    • Asma, hemorroidas;
    • Reumatismo;
    • Laxante;
    • Higienização bucal;
    • E como um vasodilatador.
(Bendini et al., 2007; Misirli et al., 2012; Hashmi et al., 2015)

Figura: Olea europaea : (a) árvore; (B) deixa; (C) inflorescência; (D) frutos maduros; (E) casca do caule.

Figura Olea europaea
                                                                                                                                Fonte: Hashimi et al., 2015

Estudos a respeito do hidroxitirosol

Com efeito vários estudos evidenciam que as propriedades medicinais da Oliva devem-se, principalmente, a seus compostos fenólicos, conhecidos como, oleuropeína, oleaceina, hidroxitirosol e tirosol. Segundo esses compostos, o hidroxitirosol (HT) presente no azeite de oliva extra virgem, nas folhas de oliveira e em suas frutas possui potente atividade varredora de radicais livres e exerce um elevado efeito protetor ao estresse oxidativo.

Do mesmo modo, o HT é considerado um dos mais poderosos antioxidantes da natureza, possuindo capacidade 40% superior ao tirosol. Vários estudos em animais demonstram atividade terapêutica no tratamento da dislipidemia, aterosclerose e diabetes.

Dessa forma, a potente atividade antioxidante exercida pelo hidroxitirosol está, em parte, relacionada ao seu elevado grau de absorção no intestino e biodisponibilidade.

(Cornwell & Ma, 2008; Fito et al., 2007; Lee et al., 2010; Cicerale et al., 2010; De La Ccruz et al., 2015; Valls et al., 2015; Turner et al., 2005; Bendini et al., 2007; Misirli et al., 2012; Hashmi et al., 2015)

Neuroproteção mediada pelo hidroxitirosol

A dieta mediterrânea é rica em azeite de oliva e tem sido associada a um declínio mais lento na cognição do ser humano. Porém, o efeito neuroprotetor do hidroxitirosol sobre o diabetes de tipo 2 ainda permanece desconhecido. Sendo assim, estudos demonstram que o hidroxitirosol pode ativar a AMP-activated protein kinase (AMPK), Sirtuina1 (SIRT1), importante regulador do metabolismo e longevidade celular e o PPARg coativador-1a. Com efeito estes constituem uma rede com sensibilidade à energia, conhecidos por regular a função mitocondrial e respostas ao estresse oxidativo.

(Zheng et al., 2015; Ramis et al., 2015)

A ativação da SIRT1 desempenha um papel na manutenção de sistemas neurais e comportamento durante o envelhecimento normal, incluindo a modulação da plasticidade sináptica e processos de memória. Assim, a SIRT 1 pode ser promissora no tratamento de diversas doenças neurodegenerativas. A ausência de SIRT1 prejudica habilidades cognitivas, incluindo a memória imediata, condicionamento clássico e aprendizagem espacial.

(Michan et al., 2010)

Efeito antioxidante

Decerto a presença de um grupo catecol com  uma hidroxila (OH) na posição orto 3,4 na molécula de hidroxitirosol é um fator determinante para seu efeito antioxidante no tecido cerebral, mas este efeito antioxidante não é a única explicação para o seu efeito neuroprotector. Decerto a sobrevivência neuronal indicada pelos níveis de expressão dos marcadores de neuronais foi significativamente melhorada pela administração do hidroxitirosol. Entretanto, estudos sugerem que o HT melhora a função mitocondrial, pois reduz o estresse oxidativo através da ativação da via AMPK no cérebro.

(Adi et al., 2015; De La Cruz et al., 2015; Herskovits & Guarente, 2014)

Além disso, estudos recentes em camundongos com diabete mellitus tipo 2 demonstraram que o sistema nervoso central sofre muitos danos devido principalmente à redução significativa das moléculas mitocondriais e da superóxido dismutase tipos 1 e 2. Inegavelmente conclui-se que essas mudanças podem contribuir para a disfunção cognitiva.

(Zheng et al., 2015)

Redução do estresse oxidativo pelo hidroxitirosol

A fim de tratamento, o HT pode melhorar significativamente os níveis de enzimas antioxidantes e de complexos mitocondriais e consequetemente reduzir drasticamente o estresse oxidativo. Em síntese, outros estudos mostram que o hidroxitirosol pode ser um agente eficaz para a prevenção e tratamento de complicações diabéticas, tais como os danos cerebrais. Certamente seus efeitos benéficos para o cérebro diabético estão baseados na sua capacidade de melhorar a função mitocondrial, como fator de transcrição para as enzimas antioxidantes fase II, aumentar níveis de superóxido dismutase e glutationa (SOD), pela ativação da sinalização AMPK.

(Zheng et al., 2015; )

Controle do estresse oxidativo e a relação com gestação e infância

A saber o ser humano é exposto a situações de estresse ao longo de toda a vida. No entanto o estresse agudo pode ser inicialmente adaptativo para uma nova alostase, mas quando excessivamente repetidas vezes, transforma-se em estresse crônico. Especialmente, durante as fases críticas de desenvolvimento, podendo ter efeitos prejudiciais a longo prazo sobre diversas funções do organismo. A princípio, experiências de estresse na gestação e ou infância podem ter várias consequências negativas. Dentre estas, podem haver respostas fisiológicas ao estresse, problemas de comportamento e atividade cognitiva, desenvolvimento do cérebro, desenvolvimento motor entre outras.

(Zheng et al., 2014)

Acima de tudo o estresse pré-natal também pode aumentar o risco de doenças crônicas quando adultos, incluindo maior probabilidade para  doença cardiovascular, diabetes tipo 2, bem como obesidade e hipertensão arterial. Além disso, doenças neurológicas como a depressão e a esquizofrenia podem também aparecer. Dessa forma, recentes estudos demostraram o importante papel da dieta mediterrânea durante o período gestacional para a saúde da mãe e da criança. Sabe-se que uma célula exposta ao estresse diminui a produção de superóxido dismutase 2 (SOD2) e consequentemente diminui a capacidade de resistir ao dano oxidativo.

Elevada resposta antioxidante

Com efeito, percebeu-se que o hidroxitirosol impede a redução da SOD2 promovida pelo estresse oxidativo e assim, consequentemente, pode reduzir o dano oxidativo e promover a sobrevivência celular. Além disso, o hidroxitirosol é um nutriente eficiente para proteger a neurogênese e a função cognitiva no período pré-natal.

(Zheng et al., 2014)

Atividade antitumoral do hidroxitirosol

Estudos demonstram que o hidroxitirosol inibe as células tumorais devido às suas propriedades antioxidantes, antiproliferativa e anti inflamatórios. Diferente de outros antioxidantes, o hidroxitirosol age elevando a produção da SOD1 e glutationa. Em suma, esse fato é importantíssimo pois, estimula o organismo a aumentar a sua defesa endógena antioxidante.

Segundo alguns estudos, espécies reativas ao oxigênio em concentrações moderadas também são mediadores essenciais de defesa contra as células indesejadas. Dessa forma, se a administração de suplementos antioxidantes exógenos diminui intensamente os radicais livres, podem também interferir nos mecanismos de defesa essenciais, como impedir a destruição de células danificadas, incluindo aquelas que são pré-cancerosas e cancerosas.

Além disso, os compostos fenólicos (hidroxitirosol) existentes no azeite de oliva extra virgem regula gene supressor de tumor do cólon humano através de mecanismo epigenético.

(Di Francesco et al., 2015; Salganik, 2001; Zheng et al., 2014)

Efeitos sobre o tecido muscular

De fato fibras musculares esqueléticas adultas são células pós-mitóticas que possuem uma capacidade extraordinária para adaptação quanto ao tamanho quando expostas a um nível de carga por um período de tempo. A atrofia muscular pode se desenvolver de forma aguda (devido à falta de uso) ou cronicamente (sarcopenia do envelhecimento).

(Calvan et al., 2013)
Lustgarten e colaboradores (2009) mostraram que o comprometimento do funcionamento mitocondrial devido à deficiência de MnSOD resultou na diminuição da geração de força muscular.

Desse modo a princípio, alterações na função mitocondrial são considerados um fator importante para aparecimento de sarcopenia e atrofia muscular. Mitocôndrias danificadas não são apenas menos bioenergeticamente, mas também geram aumentada quantidade de espécies reativas ao oxigênio e dessa maneira  interfere nos mecanismos de controle de qualidade celular, causando uma maior propensão para desencadear morte celular.

(Calvan et al., 2013)

 Glicemia e função mitocondrial

Anormalidades musculares podem levar a consequências seríssimas, incluindo diminuição da sensibilidade à insulina, reações inflamatórias e uma diminuição na capacidade de realização do exercício. Entre as várias contribuições fisiológicas e patológicas, a disfunção mitocondrial é sem dúvida um dos mais importantes, devido a seu papel na produção de ATP e ROS (espécie ao oxigênio reativo).

Estudos recentes indicam, que a deficiência mitocondrial pode afetar a absorção de glicose na célula muscular e contribuir para a resistência à insulina. A disfunção mitocondrial pode contribuir para a perda de massa muscular (o aumento da produção de ROS, insuficiência bioenergética, e indução de apoptose) desenvolvendo processo de autofagia.

(Lee et al., 2012; Wang et al., 2014)

Síndrome metabólica

Estima-se que de 30 a 40% dos americanos sofrem de síndrome metabólica (SM). A síndrome metabólica compreende um amplo espectro clínico, e a definição e o conceito são assunto de debate. No entanto, o conjunto com associação de dislipidemia, alteração nos níveis de glicemia, acúmulo de gordura intra-abdominal e hipertensão arterial, inequivocadamente, são condições pertinentes a  para um risco aumentado de desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Tendo a formação da placa de aterosclerose um fator relevante para aumentado risco de doenças cardiovasculares.

(Go et al., 2014; Han et al., 2007)

Durante as fases iniciais da aterosclerose, diversas lipoproteínas, como lipoproteína de baixa densidade (LDL), são depositadas na camada interna da parede vascular e desse modo essas lipoproteínas estão estreitamente ligadas à oxidação e induzem a um aumento nas moléculas de adesão nas células endoteliais, tais como a molécula de adesão celular vascular (VCAM) -1, molécula de adesão intracelular (ICAM) -1 e E-selectina, bem como a ação da de espécies reativas ao oxigênio e seu impacto no tecido cardíaco.

As células mononucleares ligam-se às células endoteliais através destas moléculas de adesão e migram para o espaço subendotelial. A adiponectina inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas nas células endoteliais, diminuindo a sua capacidade de se tornar ativada em resposta a vários estímulos inflamatórios.

(Go et al., 2014; Han et al., 2007)
Uma variedade de substâncias que afetam adversamente a função endotelial são conhecidas. Dentre estas, incluem-se os ácidos graxos livres, as citocinas (tais como TNF-α), as moléculas pró-oxidantes e a lipoproteína de baixa densidade oxidada (oxLDL).

Estes mediadores de sinalização estão intimamente relacionados com a produção de espécies reativas ao oxigênio (ROS) (superóxido e H 2O2), que desempenham um papel chave no desenvolvimento da aterosclerose no contexto da síndrome metabólica e diabetes mellitus.

Estudos demonstraram que o hidroxitirosol (HT) tem um efeito inibitório dose dependente na sobrevivência e migração de células do músculo liso vascular (VSMCs). Estas atividades anti-migração e pró-apoptose do hidroxitirosol sobre as células do músculo liso vascular foram mediados através do aumento da produção de óxido nítrico e a inibição da via de sinalização de Akt como uma consequência da ativação da PP2A (proteína fosfatase 2A).

(Balsan et al., 2015; Zrelli et al., 2011)

Controle sobre a heme oxigenase-1 e os danos caudados pelo estresse oxidativo

A regulação do sistema antioxidante é considerado um importante componente do mecanismo de defesa celular para proteger contra lesões de estresse oxidativo. Vários antioxidantes e enzimas desintoxicantes foram identificadas no hidroxitirosol, tais como heme oxigenase-1 (HO-1).

O heme oxigenase-1 é uma enzima limitadora da velocidade que catalisa a degradação do heme para a biliverdina, monóxido de carbono (CO), e ferro (ferroso) em células de mamífero. A relevância da expressão de HO-1 para proteger de danos celulares foi demonstrada em vários tecidos, incluindo o sistema vascular.

(Kim et al., 2011; Kim et al, 2013; Marcantoni et al., 2012; Itoh et al., 2004)

Preservação da função vascular

Alteração de integridade ou disfunção endotelial vascular é estabelecido como um dos primeiros eventos na patogênese da aterosclerose. As propriedades cardioprotetoras proporcionadas pelo HO-1 são provavelmente mediadas através da geração de CO, e exercem efeitos significativos anti-inflamatórios e anti-apoptóticos.

O hidroxitirosol promove citoproteção e previne a disfunção de células endoteliais vasculares (VECs). Além disso, inibe a lesão celular induzida por ROS, através da ativação Nrf2/ HO-1 e (caixa Forkhead O3a) FOXO3a/ vias de catalase.

Estudos demonstram efeitos protetores do hidroxitirosol (HT) na vasculatura. Os resultados indicaram que HT induz  o HO-1 por estimular expressão a acumulação nuclear de Nrf2,e estabilização em VECs. Determinou-se também o significado do HO-1 na cicatrização de feridas, expressão endotelial induzida por HT.

(Gianootti & Landmesser, 2007; Montterlini, 2007; Zrelli et al., 2011; Zrelli et al., 2013; Zrelli et al., 2015)

Possível controle de doenças inflamatórias crônicas 

A inflamação crônica é um dos principais eventos envolvidos na etiologia de muitas doenças crônico-degenerativas, incluindo diabetes, aterosclerose, artrite e câncer.

Os monócitos/macrófagos desempenham um importante papel durante a inflamação através da secreção de diferentes mediadores, tais como a prostaglandina E2 (PGE2) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Estes mediadores estão envolvidos tanto no início como no final do processo inflamatório.

A PGE2 é capaz de provocar hiperalgesia e vasodilatação durante inflamação aguda (JAMES et al., 2001). TNF-α, “um dos principais reguladores para produção de citocinas pró-inflamatórias”, modula a secreção de PGE2 e protege o corpo de invasores patogênicos.

(Bradley, 2008; Coussens, 2002; Parameswaran & Patial, 2010)

Regulação de mediadores inflamatórios

Alguns compostos fenólicos de especies vegetais possuem a capacidade para auxiliar na modulação da síntese de mediadores inflamatórios. O hidroxitirosol foi capaz de reduzir os níveis do fator de necrose tumoral- alfa (TNF-α) tanto in vivo quanto in vitro. Em experimento com leucócitos humanos houve redução nos níveis de leucócitos quando cultivados com hidroxitirosol.

Conseguiu-se modular a expressão de fatores que estimulam a síntese de citocinas e da maioria dos mediadores inflamatórios. Uma regulação precisa de PGE2 e da produção de TNF-α é importante para o processo de inflamação fisiológica. Monócitos humanos ativados por LPS, quando expostos ao hidroxitirosol, apresentaram redução tanto da expressão da cicloxigenase- 2 (COX-2) quanto na secreção de PGE2.

(Bitler et al., 2005; Richard et al., 2005; Shalini et al., 2012)
O Hidroxitirosol age semelhante às drogas anti-inflamatórias não esteróides (AINE). Além disso, pode ser utilizado no desenvolvimento de medicamentos inovadores para modulação da inflamação e da resposta imune.

Ação anti-inflamatória do hidroxitirosol

Sendo assim, a ação anti-inflamatória do hidroxitirosol deve-se à capacidade de ser um inibidor de lipopolissacarideos (LPS) e expressão de TNF-α, iNOS e COX-2. As citocinas pró-inflamatórias prostaglandinas (PGE2) e óxido nítrico (NO), produzidos por macrófagos, possuem um papel importantíssimo em doenças inflamatórias, como a artrite. Dessa forma, a inibição de citocinas pró-inflamatórias ou de iNOS e COX-2 em células inflamatórias nos oferece uma nova estratégia terapêutica para o tratamento da inflamação.

Desse modo, a suplementação com hidroxitirosol pode ser vantajoso como coadjuvante no tratamento da artrite reumatóide, e com efeito exercer impacto significativo não apenas sobre inflamação crônica, mas também em processos inflamatórios agudos.

(Hart et al., 2000; Juergens et al., 2004; Zhang et al., 2009; Szabo, 1998; Martel-Pelletier et al., 2003; Surh et al., 2001; Silva et al., 2014)

 Ação antiglicante 

O hidroxitirosol promove a redução dos produtos de glicação avançada final (AGE). Algumas doenças crônicas, como a doença de Alzheimer, diabetes mellitus e suas complicações a longo prazo (aterosclerose, cataratas e nefropatias), são associadas aos produtos finais da glicação avançada (AGEs). AGEs são um grupo heterogêneo de compostos quimicamente que são resultado do processo da glicação não enzimática.

A glicação é uma importante fonte de espécies reativas ao oxigênio (ROS) e espécies reativas ao carbonilo (RCS). Ocorre quando um grupo amino livre de proteínas, lipídios e ácidos nucleicos reage com glicose. Possivelmente, o hidroxitirosol compete com lisina, arginina e histidina a compostos de dicarbonilados e evita a formação de AGES.

(Navarro & Morales, 2015; Poulsen et al., 2013; Singh et al., 2001)

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