Hidroxitirosol - Farmácia Artesanal Inovação - Núcleo de Pesquisa
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Hidroxitirosol presente no azeite de oliva

Hidroxitirosol

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Considerado um dos mais poderosos antioxidantes da natureza, o hidroxitirosol possui capacidade 40% superior ao tirosol.

A Oliva (Olea europaea L.) é uma planta muito presente na paisagem mediterrânica e é a fonte de produção do azeite de oliva, um ingrediente importantíssimo na “dieta mediterrânea”. A Oliva é distribuída nas áreas costeiras da bacia do mediterrâneo e o mercado do azeite é muito significativo na indústria de oliva, pois cerca de 90% de azeitonas produzidas anualmente são destinadas para o processamento de óleo (MISIRLI et al., 2012; HASHMI et al., 2015).

De acordo com a revisão abordada por Hashmi e colaboradores (2015), as folhas da arvore e o azeite de oliva foram usados durante séculos para o tratamento de diversas patologias, incluindo:

    • Doenças cardiovasculares;
    • Alguns tipos de câncer;
    • Diabetes;
    • Hipertensão;
    • Inflamação;
    • Diarreia;
    • Problemas respiratórios;
    • Infeções no trato urinário;
    • Infeções do estômago;
    • Doenças intestinais;
    • Asma, hemorroidas;
    • Reumatismo;
    • Laxante;
    • Higienização bucal;
    • E como um vasodilatador (BENDINI et al., 2007; MISIRLI et al., 2012; HASHMI et al., 2015).

 

Figura Olea europaea

Figura: Olea europaea : (a) árvore; (B) deixa; (C) inflorescência; (D) frutos maduros; (E) casca do caule. Fonte: HASHMI et al., 2015)

Uso do Hidroxitirosol em diferentes regiões do mundo

    • Nas Ilhas Canárias, a infusão preparada a partir de folhas de oliveira é tomada por via oral como um hipotensor e administrado através do reto para hemorroidas;
    • No continente africano é utilizado infusão da casca de oliveira para tratar infestação de tênia;
    • Na Grécia, o extrato de folhas de oliveira é utilizado para tratar a pressão arterial elevada;
    • Na Itália, o extrato do óleo essencial da fruta é tomado para o tratamento de litíase renal (pedra nos rins) e a tintura das folhas de oliveira é tomado como um antipirético e aplicada externamente como emoliente para unhas encravadas e um restaurador de epitélio;
    • No Japão, as folhas da oliveira são tomados por via oral para o estômago e doenças intestinais e seu óleo essencial é usado por via oral para a constipação e dor no fígado;
    • Nos Estados Unidos, o azeite de oliva é utilizado para tratar a hipertensão, agitação, laxante e vermífugo;
    • No Marrocos, a decocção das folhas é usada para tratar a hipertensão e diabetes.

Estudos a respeito do Hidroxitirosol

Vários estudos evidenciam que as propriedades medicinais da Oliva devem-se, principalmente, a seus compostos fenólicos, conhecidos como oleuropeína, oleaceina, hidroxitirosol e tirosol. Segundo esses compostos, o Hidroxitirosol (HT) presente no azeite de oliva extra virgem, nas folhas de oliveira e em suas frutas possui potente atividade varredora de radicais livres e exerce um elevado efeito protetor ao estresse oxidativo.

Do mesmo modo, o HT é considerado um dos mais poderosos antioxidantes da natureza, possuindo capacidade 40% superior ao tirosol. Vários estudos em animais demonstram atividade terapêutica no tratamento da dislipidemia, aterosclerose e diabetes.

Dessa forma, a potente atividade antioxidante exercida pelo Hidroxitirosol está, em parte, relacionada ao seu elevado grau de absorção no intestino e biodisponibilidade (CORNWELLl & MA, 2008; Fito et al., 2007; Lee et al., 2010; CICERALE et al., 2010; DE LA CRUZ et al., 2015).

A Autoridade Europeia de Segurança Alimentar (EFSA) concluiu que 5mg de Hidroxitirosol e seus derivados devem ser consumidos diariamente para proporcionar efeito terapêutico (PEREZ et al., 2014).

Porém, a quantidade de Hidroxitirosol contido no azeite de oliva varia muito. Em geral, esta quantidade pode variar de 2 – 14 mg/kg de azeite de oliva extra virgem (ROMERO et al., 2004). Já a fruta azeitona (AZ) possui valores maiores, sendo que a azeitona preta possui 5,78g HT/kg AZ e a azeitona verde possui 4,48g HT/KG AZ.

Ou seja, considerando a informação anterior, para conseguir obter os benefícios terapêuticos da Oliva teríamos que tomar, diariamente, uma média de 350 ml a 2 litros de azeite por dia (depende da qualidade do azeite de oliva extra virgem), o que seria totalmente inviável.

Mas, simultaneamente, o Hidroxitirosol é reconhecido pela EFSA como um protetor antioxidante dos lipídios sanguíneos (VISIOLI, 2012).

É um cardioprotetor eficaz reconhecido por sua capacidade de reduzir a pressão arterial elevada, melhorar o perfil lipídico e evitar a formação de lesão aterosclerótica (VALLS et al., 2015; TURNER et al., 2005).

Benefícios para usar o Hidroxitirosol

    • Atua na profilaxia doenças neurodegenerativas (ZHENG et al., 2015);
    • Melhora a função mitocondrial dos neurônios (ZHENG et al., 2014);
    • Redução dos efeitos do estresse sobre as células (ZHENG et al., 2014);
    • Prevenção do câncer (ZHENG et al., 2015);
    • Evidência Experimental que o hidroxitirosol tem potencial para neutralizar a toxicidade do mercúrio (TAGLIAFIERRO et al., 2015);
    • Evidencia que diminui a hepatoxidade induzida por TCDD (poluente organoclorado altamente tóxico) presente nos alimentos (KALAISELVAN et al., 2015);
    • Ajuda a prevenir a perda de massa muscular, atrofia muscular e degeneração (WANG et al., 2014);
    • Previne lesões musculares produzidas por exercícios físicos de extenuante (WANG et al., 2014);
    • Prevenção e controle de alguns sintomas da diabetes (FITO et al., 2007; LEE et al., 2010);
    • Diminuição da resistência à insulina (ZHENG et al., 2015);
    • Prevenção do infarto do miocárdio (MISIRLI et al., 2012);
    • Prevenção de arteriosclerose (VALLS et al., 2015; TURNER et al., 2005; ZRELLI et al., 2015);
    • Contribui no tratamento da obesidade (BALSAN et al., 2015);
    • Contribui para o Controle da dislipidemia (VALLS et al., 2015; TURNER et al., 2005);
    • Prevenção e controle da esteatose hepática (HAN et al., 2007);
    • Redução da inflamação sistêmica (FUCCELLI et al., 2015);
    • Ação anti-inflamatória (SILVA et al., 2014);
    • Prevenção e tratamento da artrite reumatoide (SILVA et al., 2014);
    • Redução do processo de envelhecimento (NAVARRO & MORALES, 2015);
    • Reduz a formação de produtos de glicação avançada (AGES) (NAVARRO & MORALES, 2015);
    • Efeito protetor contra o estresse oxidativo e morte celular (FABIANI et al., 2012; CORNWELLI, 2008; CICERALE et al., 2010; DE LA CRUZ et al., 2015);
    • Hidroxitirosol aumentou a expressão de RNAm relacionados à produção de enzimas antioxidantes, superóxido dismutase e glutationa (RAFEHI et al., 2012);
    • Aumenta a vida cronológica de fibroblastos humanos normais, combate a flacidez e perda de elasticidade (SARSOUR et al., 2011);
    • Melhora Expressão Gênica de Fibroblastos Envelhecidos (BRAAM et al., 2006);
    • Evita Alterações Funcionais na Elastina Dérmica (SARSOUR et al., 2012);
    • Redutor da Hiperpigmentação Cutânea, prevenção e tratamento de manchas (HANDOG et al., 2009);
    • Promove Aumento da Renovação Celular Cutânea (ZRELLI et al., 2011);
    • Tratamento de distúrbios digestivos (HANHINEVA et al., 2010);
    • Possui atividade antifúngica (ZORIC et al., 2013);
    • O hidroxitirosol não oferece nenhum potencial genotóxicos em doses elevadas in vivo, e não oferece quaisquer riscos genotóxicos para os consumidores humanos (KIRKLAND et al., 2015).

Papel neuroprotetor do Hidroxitirosol

A dieta mediterrânea é rica em azeite de oliva e tem sido associada a um declínio mais lento na cognição do ser humano. Porém, o efeito neuroprotetor do Hidroxitirosol sobre o diabetes de tipo 2 ainda permanece desconhecido. Sendo assim, estudos demonstram que o Hidroxitirosol pode ativar a AMP-activated protein kinase (AMPK), a Sirtuina1 (SIRT1, importante regulador do metabolismo e longevidade celular) e o PPARg coativador-1a.

Estes constituem uma rede de proteína sensível à energia, conhecida por regular a função mitocondrial e respostas ao estresse oxidativo (ZHENG et al., 2015; RAMIS et al., 2015).

A ativação da SIRT1 desempenha um papel na manutenção de sistemas neurais e comportamento durante o envelhecimento normal, incluindo a modulação da plasticidade sináptica e processos de memória.

Assim, a SIRT 1 pode ser promissora no tratamento de diversas doenças neurodegenerativas (HERSKOVITS & GUARENTE, 2014). A ausência de SIRT1 prejudicada habilidades cognitivas, incluindo a memória imediata, condicionamento clássico e aprendizagem espacial (MICHAN et al., 2010).

A presença de um grupo catecol com hidroxila (OH) na posição orto 3,4 na molécula de hidroxitirosol é um fator determinante no seu efeito antioxidante no tecido cerebral, mas este efeito antioxidante não é a única explicação para o seu efeito neuroprotector (De La Cruz et al., 2015).

A sobrevivência neuronal indicada pelos níveis de expressão dos marcadores de neuronais foi significativamente melhorada pela administração do Hidroxitirosol. Estudo sugere que o HT melhora a função mitocondrial e reduz o estresse oxidativo através da ativação da via AMPK no cérebro (ADI et al., 2015).

Além disso, estudos recentes em camundongos com diabete mellitus tipo 2 demonstraram que o sistema nervoso central sofre muitos danos devido à redução significativa das moléculas mitocondriais e do superóxido dismutase tipos 1 e 2. Conclui-se que essas mudanças podem contribuir para a disfunção cognitiva.

O tratamento com HT pode melhorar significativamente os níveis desses complexos mitocondriais e reduzir drasticamente o estresse oxidativo (ZHENG et al., 2015).

Em síntese, outros estudos mostram que o Hidroxitirosol pode ser um agente eficaz para a prevenção e tratamento de complicações diabéticas, tais como os danos cerebrais (ZHENG et al., 2015).

Seus efeitos benéficos para o cérebro diabético estão baseados na sua capacidade de melhorar a função mitocondrial, como fator de transcrição para as enzimas antioxidantes fase II, superóxido dismutase e glutationa (SOD), pela ativação da sinalização AMPK (ZHENG et al., 2015).

Estresse na gestação e na infância

O ser humano é exposto a situações de estresse ao longo de toda a vida. O estresse agudo pode ser inicialmente adaptativo para uma nova alostase, mas excessivamente repetida, transforma se no estresse crônico. Especialmente durante as fases críticas de desenvolvimento, pode ter efeitos prejudiciais a longo prazo sobre as funções do corpo (ZHENG et al., 2014).

A princípio, experiências de estresse na gestação e ou infância podem ter várias consequências negativas. Dentre estas, podem haver respostas fisiológicas ao estresse, problemas de comportamento e atividade cognitiva, desenvolvimento do cérebro, desenvolvimento motor.

Estresse pré-natal também pode aumentar o risco de doenças crônicas quando adultos, incluindo a doença cardiovascular, diabetes tipo 2, obesidade e hipertensão. Além de doenças neurológicas como a depressão e a esquizofrenia (ZHENG et al., 2014).

Dessa forma, recentes estudos demostraram o importante papel da dieta mediterrânea durante a gravidez para a saúde da mãe e da criança. Sabe-se que uma célula exposta ao estresse diminui a produção de superóxido dismutase 2 (SOD2), consequentemente diminui a capacidade de resistir ao dano oxidativo.

Logo, demonstou-se que o Hidroxitirosol impede a redução da SOD2 promovida pelo estresse e consequentemente pode reduzir o dano oxidativo e promover a sobrevivência celular (ZHENG et al., 2014).

Além disso, Segundo Zheng e colaboradores (2014), o Hidroxitirosol é um nutriente eficiente para proteger a neurogênese e a função cognitiva no período pré-natal.

Tumores

Estudos demonstram que o Hidroxitirosol inibe as células tumorais devido às suas propriedades antioxidantes, antiproliferativa e anti-inflamatórios (PERÉZ et al., 2014).

Diferente de outros antioxidantes, o Hidroxitirosol age elevando a produção da SOD1 e glutationa (ZHENG et al., 2014). Em suma, esse fato é importantíssimo pois estimula o organismo a aumentar a sua defesa endógena antioxidante. Segundo alguns estudos, espécies reativas de oxigênio em concentrações moderadas também são mediadores essenciais de defesa contra as células indesejadas.

Dessa forma, se a administração de suplementos antioxidantes exógenos diminui intensamente os radicais livres, podem TAMBÉM interferir nos mecanismos de defesas essenciais, como impedir a destruição de células danificadas, incluindo aqueles que são pré-cancerosas e cancerosas (SALGANIK, 2001).

Além disso, os compostos fenólicos (hidroxitirosol) existentes no azeite de oliva extra virgem regula gene supressor de tumor do cólon humano através de mecanismo epigenético (DI FRANCESCO et al., 2015).

Atrofia muscular

Fibras musculares esqueléticas adultas são células pós-mitóticas que possuem uma capacidade extraordinária para adaptar o seu tamanho em resposta ao nível de carga e utilização. A atrofia muscular pode se desenvolver de forma aguda (devido à falta de uso) ou cronicamente (sarcopenia do envelhecimento) (CALVAN et al., 2013).

Lustgarten e colaboradores (2009) mostraram que o comprometimento funcional mitocondrial devido à deficiência de MnSOD resultou na diminuição da geração de força muscular.

A princípio, alterações na função mitocondrial são considerados um fator importante na causa de sarcopenia e atrofia muscular. Mitocôndrias danificadas não são apenas menos bioenergeticamentes, mas também geram aumento da quantidade de espécies reativas de oxigênio e interfere nos mecanismos de controle de qualidade celular, causando uma maior propensão para desencadear morte celular (CALVAN et al., 2013).

A disfunção mitocondrial pode contribuir para a perda de massa muscular (o aumento da produção de ROS, insuficiência bioenergética, e indução de apoptose) converger em autofagia (Lee et al., 2012).

Anormalidades musculares podem levar a consequências seríssimas, incluindo diminuição da sensibilidade à insulina, reações inflamatórias e uma diminuição na capacidade de realização do exercício. Entre as várias contribuições fisiológicas e patológicas, a disfunção mitocondrial é sem dúvida um dos mais importantes, devido a seu papel na produção de ATP e ROS (espécie de oxigênio reativo).

Estudos recentes indicam, que a deficiência mitocondrial pode afetar a absorção de glicose na célula muscular e contribuir para a resistência à insulina (WANG et al., 2014).

Síndrome metabólica

Estima-se que 30 a 40% dos americanos sofrem de síndrome metabólica (SM) (GO et al., 2014). Esta síndrome compreende um amplo espectro clínico, e a definição e o conceito são assunto de debate. No entanto, o conjunto de dislipidemia, a alteração nos níveis de glicemia, a acumulação de gordura intra-abdominal e a hipertensão, inequivocamente, condições condutoras para um risco aumentado de desenvolvimento de doenças cardiovasculares e diabetes (HAN et al., 2007).

Durante as fases iniciais da aterosclerose, diversas lipoproteínas, como lipoproteína de baixa densidade (LDL), são depositadas na camada interna da parede vascular. Estas lipoproteínas estão estreitamente ligadas à oxidação e induzem muitas moléculas de adesão nas células endoteliais, tais como a molécula de adesão celular vascular (VCAM) -1, molécula de adesão intracelular (ICAM) -1 e E-selectina.

As células mononucleares se ligam às células endoteliais através destas moléculas de adesão e migram para o espaço subendotelial. A adiponectina inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas nas células endoteliais, diminuindo a sua capacidade de se tornar ativada em resposta a vários estímulos inflamatórios.

Uma variedade de substâncias que afetam adversamente a função endotelial são conhecidas. Dentre estas, incluem-se os ácidos graxos livres, as citocinas (tais como TNF-α), as moléculas pró-oxidantes e a lipoproteína de baixa densidade oxidada (oxLDL).

Estes mediadores de sinalização estão intimamente relacionados com a produção de espécies de oxigênio reativas endoteliais (ROS) (superóxido e H 2O2), que desempenham um papel chave no desenvolvimento da aterosclerose no contexto da síndrome metabólica e diabetes mellitus (BALSAN et al., 2015).

Estudos demonstraram que o Hidroxitirosol (HT) tem um efeito inibitório de dose dependente na sobrevivência e migração de células do músculo liso vascular (VSMCs). Estas atividades anti-migração e pro-apoptose do Hidroxitirosol sobre as células do músculo liso vascular foram mediados através do aumento da produção de óxido nítrico e a inibição da via de sinalização de Akt como uma consequência da ativação da PP2A (proteína fosfatase 2A) (ZRELLI et al., 2011).

Heme oxigenase-1

A regulação do sistema antioxidante é considerado um importante componente do mecanismo de defesa celular para proteger contra lesões de estresse oxidativo. Vários antioxidantes e enzimas desintoxicantes foram identificadas no Hidroxitirosol, tais como heme oxigenase-1 (HO-1).

O heme oxigenase-1 é uma enzima limitadora da velocidade que catalisa a degradação do heme para a biliverdina, monóxido de carbono (CO), e ferro (ferroso) em células de mamífero (ITOH et al., 2004; KIM et al., 2011).

A relevância da expressão de HO-1 para proteger de danos celulares foi demonstrada em vários tecidos, incluindo o sistema vascular (KIM et al., 2011; KIM et al, 2013; MARCANTONI et al., 2012).

Alteração de integridade ou disfunção endotelial vascular é estabelecido como um dos primeiros eventos na patogênese da aterosclerose (GIANOOTTI & LANDMESSER, 2007).

As propriedades cardioprotetoras proporcionadas pelo HO-1 são provavelmente mediadas através da geração de CO, e exercem efeitos significativos anti-inflamatórios e anti-apoptóticos (MOTTERLINI, 2007).

O Hidroxitirosol promove citoproteção e previne a disfunção de células endoteliais vasculares (VECs). Além disso, inibe a lesão celular induzida por ROS (espécies reativas de oxigênio) através da ativação Nrf2 / HO-1 e (caixa Forkhead O3a) FOXO3a / vias de catalase (ZRELLI et al., 2011; ZRELLI et al., 2013).

Estudos demonstram efeitos protetores do Hidroxitirosol (HT) na vasculatura. Os resultados indicaram que HT induz  o HO-1 por estimular expressão a acumulação nuclear de Nrf2,e estabilização em VECs. Determinou-se também o significado do HO-1 na cicatrização de feridas, expressão endotelial induzida por HT (ZRELLI et al., 2015).

Doenças inflamatórias

A inflamação crônica é um dos principais eventos envolvidos na etiologia de muitas doenças crônico-degenerativas, incluindo diabetes, aterosclerose, artrite e câncer (COUSSENS, 2002).

Os monócitos/macrófagos desempenham um importante papel durante a inflamação através da secreção de diferentes mediadores, tais como a prostaglandina E2 (PGE2) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Estes mediadores estão envolvidos tanto no início como no final do processo inflamatório (BRADLEY, 2008).

A PGE2 é capaz de provocar hiperalgesia e vasodilatação durante inflamação aguda (JAMES et al., 2001). TNF-a, “um dos principais reguladores para produção de citocinas pró-inflamatórias”, modula a secreção de PGE2 e protege o corpo de invasores patogênicos (PARAMESWARAN & PATIAL, 2010).

Alguns fenóis vegetais são capazes de modular a produção destes mediadores inflamatórios (RICHARD et al., 2005; SHALINI et al., 2012).

O hidroxitirosol foi capaz de reduzir o TNF-α um nível tanto in vivo qaunto in vitro. Reduziu-se, em leucócitos humanos cultivados com hidroxitirosol, a expressão de fatores que estimulam a síntese de citocinas e a maioria dos mediadores inflamatórios (BITLER et al., 2005). Uma regulação precisa de PGE2 e a produção de TNF-α é importante para um processo de inflamação fisiológica. Monócitos humanos ativados por LPS, quando expostos ao Hidroxitirosol, apresentaram redução tanto da expressão do gene COX-2 quanto na secreção de PGE2.

O Hidroxitirosol age semelhante às drogas anti-inflamatórias não esteróides (AINE). Além disso, pode ser utilizado no desenvolvimento de medicamentos inovadores para o controle da inflamação e resposta imune (FUCCELLI et al., 2015).

Sendo assim, a ação anti-inflamatória do Hidroxitirosol deve-se à capacidade de ser um inibidor de lipopolissacarideos (LPS) e expressão de TNF-α, iNOS e COX-2 (HART et al., 2000; JUERGENS et al., 2004; ZHANG et al., 2009). As citocinas pró-inflamatórias prostaglandinas e oxido nítrico (NO), produzidos por macrófagos, possuem um papel importantíssimo nas doenças inflamatórias, como a artrite (SZABO, 1998; MARTEL-PELLETIER et al., 2003). Dessa forma, a inibição de citocinas pró-inflamatórias ou de iNOS e COX-2 em células inflamatórias nos oferece uma nova estratégia terapêutica para o tratamento da inflamação (SURH et al., 2001).

Estudos conduzido por Silva e colaboradores (2014) sugerem que a suplementação de azeite refinado com Hidroxitirosol pode ser vantajoso em artrite reumatóide, com impacto significativo não só sobre a inflamação crônica, mas também em processos inflamatórios agudos.

Doenças crônicas

O Hidroxitirosol promove a redução dos produtos de glicação avançada (AGE). Algumas doenças crônicas, como a doença de Alzheimer, diabetes mellitus e suas complicações a longo prazo (aterosclerose, cataratas e nefropatias), são associadas aos produtos finais da glicação avançada (AGEs).

AGEs são um grupo heterogêneo de compostos quimicamente que são resultado do processo da glicação não enzimática (POULSEN et al., 2013; SINGH et al., 2001).

A glicação é uma importante fonte de espécies reativas ao oxigênio (ROS) e espécies reativas ao carbonilo (RCS). Ocorre quando um grupo amino livre de proteínas, lipídios e ácidos nucleicos reage com glicose. Possivelmente, o Hidroxitirosol compete com lisina, arginina e histidina a compostos de dicarbonilados e evita a formação de AGES (NAVARRO & MORALES, 2015).

Outros  estudos

    • Existe uma teoria que o envelhecimento é resultado do fracasso de vários mecanismos de proteção para neutralizar espécies reativas ao oxigênio (ROS) que pode induzir danos, especialmente a nível mitocondrial. As mitocôndrias são, em grande parte, responsáveis ​​pela geração de energia envolvendo a fosforilação oxidativa para produzir ATP, uma molécula essencial para a função celular (RAMIS et al., 2015).

Segundo Rattan (2006) as mitocôndrias são a principal fonte e ao mesmo tempo o principal alvo das espécies reativa ao oxigênio (ROS).

    • Um estudo avaliou a atividade antifúngica do Hidroxitirosol (HT) e este mostrou um amplo espectro de atividades antifúngicas contra leveduras de importância médica e cepas de dermatófitos, com valores de concentração inibitória mínima (CIM) entre 96µg/mL e 6,25mg/mL. A atividade antifúngica foi avaliada utilizando a metodologia time-kill (tempo de morte).

Abaixo do CIM, o HT mostrou-se como potente causador de danos contra a parede celular de Candida albicans. Além disso, o HT causou perturbações na hidrofobicidade da superfície celular (HSC) de C. albicans. Assim, pode-se considerar, que o HT possui uma atividade antifúngica considerável in vitro contra um amplo espectro de leveduras de importância médica, inclusiva da C. albicans (ZORIC et al., 2013).

    • O hidroxitirosol não oferece nenhum potencial genotóxicos em doses elevadas in vivo, e não oferece quaisquer riscos genotóxicos para os consumidores humanos (KIRKLAND et al., 2015).
    • Não há evidencia na literatura de efeitos tóxicos conhecidos (AUNON-CALLES et al., 2013).

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