Glutamina: terapia nutricional e modulação do sistema imune

O tratamento de câncer está associado a efeitos colaterais a longo e curto prazo. O câncer produz um estado de deficiência de glutamina, que é ainda agravado pelos efeitos tóxicos dos agentes quimioterapêuticos, que conduzem a um aumento da tolerância do tumor a quimioterapia, bem como reduz a tolerância aos seus efeitos secundários. A suplementação com glutamina tem mostrado exercer uma proteção contra a mucosite, induzida pela radiação, contra a cardiotoxicidade induzida por antraciclina, e mialgia/artralgia relacionada ao tratamento com Paclitaxel. A glutamina pode prevenir a neurotoxicidade causada pelo Paclitaxel, cisplatina, oxaplatina bortezomibe e lenolidamida, e é benéfica na redução dos efeitos tóxicos gastrointestinais da dose-limitante de irinotecano (GAURAV, et al., 2012).

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A Glutamina na dieta reduz a gravidade dos efeitos imunossupressores induzidos pelo metotrexato e melhora o estado imunológico de ratos em quimioterapia. Em pacientes com leucemia mielóide aguda com necessidade de nutrição parenteral, suplementação glicino-glutamina poderia acelerar a recuperação de neutrófilos após a quimioterapia mielosupressiva intensiva (GAURAV, et al., 2012).

 

Glutamina e HIV

Os Inibidores de Protease (IP) do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) continuam a ser um componente crucial da terapia ativa, e recentemente, tem sido demonstrado ter feito antitumoral potente em uma variedade de linhas de células tumorais. No entanto, a interrupção da terapêutica é uma questão importante, o que pode estar relacionado com vários efeitos secundários, especialmente diarréia. Assim, um estudo avaliou os efeitos do Nelfinavir (NFV), um PI HIV, e da suplementação com alanil-glutamina (AQ), sobre a migração intestinal, proliferação, apoptose e necrose, usando células IEC-6 intestinais, o comprimento das vilosidades, a área das vilosidades, índice mitótico e apoptose em camundongos Swiss. A migração foi avaliada às 12 e 24 h após a lesão, utilizando um ensaio de cicatrização da ferida. A proliferação celular foi medida indiretamente, às 24 e 48 h, usando sal de tetrazólio WST-1. A apoptose e necrose foram medidos por citometria de fluxo utilizando o ensaio com Anexina V. Morfometria intestinal e índice mitótico foram avaliados in vivo depois de um tratamento de sete dias com 100 mg / kg de NFV, administrado por via oral. In vivo, a proliferação e a apoptose foi avaliada pelo índice mitótico da cripta intestinal e imuno-histoquímica, respectivamente. Os resultados do ensaio in vitro mostram que a suplementação com AQ reforça a migração e proliferação das células IEC-6. Os ensaios in vivo mostram que AQ aumentou o comprimento das vilosidades intestinais, a profundidade das criptas e a proliferação celular e migração das células, após o tratamento com NFV. AQ não diminuiu a morte celular induzida por NFV tanto in vivo quanto in vitro (BRAGA-NETO, et al., 2012).

aidsA glutamina é a principal fonte de energia para os enterócitos e de grande importância para pacientes infectados com HIV, que frequentemente apresentam diarréia e perda de peso. Um estudo avaliou a suplementação com Glutamina em 46 pacientes com HIV/AIDS, quanto à permeabilidade e absorção intestinal. O estudo duplo-cego, controlado por placebo utilizou glutamina (24g/dia, 22 pessoas) ou placebo (glicina, 25g/dia, 24 pessoas) nestes pacientes, durante 10 dias. Antes e após a suplementação nutricional foram determinados, por HPLC, a excreção urinária de lactulose e manitol. Em 9 pacientes, entre todos do estudo, que relataram diarréia nos 14 dias após o início do estudo, a excreção urinária de manitol foi significativamente menor, que nos pacientes que não relataram estes sintomas (Média: 10.51 (3.01-19.75) vs. 15.37 (3.93-46.73); P = 0.0281), e a taxa de lactulose/manitol foi significativamente maior (média: 0.04 (0.00-2.89) vs. 0.02 (0.00-0.19); P = 0.0317). Houve também, significativo aumento da excreção urinária de manitol no grupo tratado com Glutamina. Os resultados do estudo sugerem que a integridade e a absorção intestinal foram mais intensamente afetadas nos pacientes com HIV/AIDS que tiveram diarréia recente. Adicionalmente, a suplementação nutricional com glutamina foi associada a uma melhora na absorção intestinal (LEITE, et al., 2013).

 

Modulação do Sistema Imune

A função antioxidante e imune da glutamina pode proteger pacientes, dos efeitos adversos associados com a terapia com radiação (TR). Um estudo testou a prevenção da ocorrência de mucosite oral ou esofagite aguda induzida por radiação (ARIE), com glutamina, além no favorecimento no estado nutricional, em 117 pacientes. Num estudo retrospectivo, de coorte, incluiu pacientes com câncer na cabeça e pescoço, em tratamento com radiação, durante o período de 2008 a 2010. Dados sobre o tratamento com glutamina (iniciado antes TR, durante TR, ou sem glutamina), aparecimento de mucosite (de acordo com critérios da Organização Mundial de Saúde), perda de peso (WL) durante a RT moderada [índice de massa corporal (IMC) <20,5 kg / m2 ou WL>5%] ou severa [IMC <18,5 kg / m2 ou WL>10%], desnutrição e suporte nutricional foram coletados. Dados quantitativos foram comparados utilizando Teste de Student´s e análise de variância, e dados qualitativos usando Teste de Chi-square. A diferença dos riscos foi calculada com intervalo de confiança de 95% (95% CI). Nos resultados gerais, a glutamina foi associada à significativa redução de mucosites, perda de peso e melhora na nutrição enteral. Muitos pacientes que não receberam glutamina desenvolveram má nutrição severa quando comparado com os pacientes que receberam a suplementação. Assim, a glutamina possui um efeito protetor durante a TR, reduzindo o risco e a severidade da mucosite oral e esofagite aguda induzida por radiação, prevenindo perda de peso, e redução da necessidade de um suporte nutricional (VIDAL-CASARIEGO, et al., 2013).

suinosOs recém-nascidos com retardo de crescimento intra-uterino (CIUR) muitas vezes sofrem de imunidade celular prejudicada, e o desmame pode agravar ainda mais os efeitos adversos do CIUR no desenvolvimento e função do sistema imunológico. Neste estudo, foram investigados os efeitos da suplementação de glutamina sobre o estado imune nos intestinos de suínos desmamados, com CIUR, com ênfase nos mecanismos moleculares subjacentes à alteração da resposta imunológica. Leitões com CIUR foram desmamados aos 21 dias de idade e receberam oralmente 1,22 g alanina ou 1 g de glutamina por kg de peso corporal a cada 12 h. O ganho de peso e o peso intestinal de leitões desmamados foram aumentados em suplementação de glutamina. Níveis de IgG no soro dos leitões suplementados com glutamina foram aumentados em comparação com os leitões controle. A produção de IL-1 e IL-8, no soro e no jejuno diminuíram com a suplementação de glutamina, enquanto que os níveis de IL-4 no soro e as concentrações de IL-4 e IL-10 no jejuno foram aumentadas. A expressão da proteína de choque térmico 70 (Hsp70) no jejuno foi aumentada por suplementação com glutamina, mas a degradação do inibidor kB e a atividade do fator nuclear-kB (NF-kB) foi diminuída. Em conclusão, a suplementação de glutamina aumentou a resposta imune no desmame de leitões com CIUR. Os efeitos da glutamina na CIUR estão associados com o aumento da expressão de HSP70 e da supressão da ativação de NF-kB (ZHONG, et al., 2012).

neutrofilosA glutamina é um aminoácido importante para a função imune. Apesar da pratica de exercício físico em alta intensidade e por tempo prolongado diminuir a concentração de glutamina no plasma e provocar a supressão imune, a relação entre as funções dos neutrófilos e glutamina ainda não foram encontrados. Sasaki e colaboradores (2013) investigaram os efeitos da suplementação com glutamina sobre a função dos neutrófilos. Para tal, 26 judocas universitários foram recrutados para o estudo. Os indivíduos foram divididos para receber Glutamina 3000mg ou placebo, durante 2 semanas. Foram feitas avaliações da liberação de espécies reativas de oxigênio (ROS), atividade fagocitária, atividade de opsonização no soro e medição de enzimas miogênicas. Estas avaliações foram feitas antes, logo após, e depois de 1 e 2 semanas de suplementação. Foram feitas comparações entre os dois grupos, tratado e placebo. No grupo de glutamina, a atividade de produção de ROS foi aumentada em 1 semana após a suplementação, ao passo que não foi observado no grupo de controle (P <0,001). Apesar de enzimas miogênicas aumentou significativamente após a prática do Judo (P <0,001), o grupo glutamina permaneceu inalterada pela suplementação durante a atividade. Suplementação de glutamina tem impedido danos excessivos musculares e supressão da função de neutrófilos, especialmente em atividade de produção ROS, mesmo durante um período de treinamento intensivo.

 

Terapia nutricional nas doenças inflamatórias do intestino

Um estudo avaliou o impacto da suplementação oral de Glutamina na integridade intestinal e sobre a incidência de enterocolite necrosante (NEC) / septicemia em recém-nascidos prematuros. Para tal, recém-nascidos prematuros (n = 101, idade gestacional <34 semanas, peso ao nascer <2.000 g), foram alocados aleatoriamente para receber a partir de 3 a 30 dias após o parto, Gln oral (0,3 g / kg / dia, n = grupo 51-Gln) ou placebo (caloreen-isocalóricas, n = 50 grupo-controle). A permeabilidade intestinal foi determinada a partir da lactulose urinária / recuperação manitol (relação L / M) após a sua administração oral em três momentos: dia 2 (antes da primeira administração), 7 dias e 30 dias de vida. A incidência de NEC e septicemia no período do estudo também foram registrados. Os resultados mostram que houve uma redução da recuperação de lactulose em 7 (p = 0,001) e 30 dias (p <0,001), e uma redução da relação L / M a 7 dias (p = 0,002), foram observados apenas no grupo GLN. Recuperação lactulose e proporção L / M em 7 dias (p = 0,022 e p = 0,004, respectivamente), assim como a recuperação da lactulose (p = 0,001), manitol (p = 0,042), e proporção de L / M (p = 0,001 ) no dia 30, foram reduzidas no grupo de Gln em comparação com o controle. NEC e septicemia foram mais baixos no grupo de Gln no fim da primeira semana (p = 0,009 e p = 0,041, respectivamente) e até o final do estudo (p <0,001 e p = 0,048, respectivamente) (SEVASTIADOU, et al., 2011).

Inflamação crônica do cólon é um conhecido como um fator de risco para câncer colo retal (CRC). A suplementação com Glutamina (GLN) mostrou seu benefício antiinflamatório na colite experimental. Assim, um estudo avaliou se a GLN é eficaz na prevenção da carcinogênese do cólon, em modelo murino. A atividade quimiopreventiva de GLN foi avaliada no modelo do rato com sulfato de sódio de dextrano (DSS) / azoximetano (AOM) induzindo colite associada à CRC neste estudo. Os camundongos foram tratados com DSS / OMA e randomizados para receber uma dieta controle ou dieta enriquecida com GLN. O índice de atividade da doença foi avaliado semanalmente. No dia 80 do experimento, todo o cólon e reto foram processados para exame histopatológico e uma avaliação mais aprofundada. Mediadores pró-inflamatórios e de citocinas foram medidos por ensaio imunoenzimático, PCR em tempo real e análise de Western blot. Aqui, mostra-se que depois de dieta enriquecida com GLN, a colite apresentou uma melhoria estatistica e a carga tumoral carga diminuiu significativamente. Isto foi acompanhado por uma menor atividade do fator nuclear-kB (NF-kB), diminuição da expressão de ciclooxigenase-2 e indução da síntese de óxido nítrico, uma menor expressão de citocinas e quimiocinas, bem como reduziram a proliferação e apoptose induzida por dois pontos de colite associada a CRC nos camundongos. Os dados demonstram o efeito protetor / preventivo da GLN na progressão da colite associada CRC, que foi correlacionada com um retardamento de inflamação e de atividade de NF-kB e a uma diminuição da superexpressão da proteína inflamatória (TIAN, et al., 2013).

camundongosUm estudo avaliou o efeito da suplementação oral com uma combinação de arginina com glutamina, na mucosa intestinal e citosinas inflamatórias induzida por lipopolissacarídeo (LPS) em ratos adultos. 50 ratos foram divididos em 5 grupos: grupo controle A (CA) e grupo controle B (CB), ambos suplementados oralmente com salina 0,9%; grupo Arg, suplementado com 300mg/Kg/dia de arginina; Grupo Gln, suplementado com glutamina 300mg/Kg/dia; Grupo AG suplementado com 150mg/Kg/dia de arginina e 150mg/Kg/dia de glutamina. O experimento ocorreu em 2 semanas. A ingestão de alimentos e o peso dos animais foram avaliados durante o experimento. No dia 15 do experimento, às 10h, foram injetados 4mg/Kg de LPS (Grupo CB, Arg, Gln e AG) ou salina estéril (Grupo CA) após a suplementação. Ás 14h os animais foram sacrificados, e foram coletados sangue e tecido dos mesmos. Os resultados, comparado ao grupo CB, mostram que a concentração de arginina tende a aumentar (P>0,05) nos grupos Arg e AG, enquanto que não houve nenhuma diferença na concentração de glutamina entre os grupos que receberam LPS. A suplementação oral com Arg e/ou Gln atenuou a ocorrência de dano morfológico no jejuno e ílio induzido pelo LPS. A administração de LPS resultou em um aumento significativo de produção (mRNA) de TNF-α, IL-1β, IL-6 and IL-10. A arginina diminuiu significativamente apenas TNF-α no íleo, enquanto a glutamina diminuiu significativamente TNF-α e IL-10 no íleo. A combinação arginina e glutamina reduziu significativamente TNF-α e IL-1β, em ambos jejuno e íleo, enquanto que ainda diminuiu significativamente IL-10 antiinflamatório no íleo. Os resultados mostram que a suplementação combinada tem efeitos mais favoráveis na mucosa intestinal e citosinas inflamatórias, que a suplementação isolada de arginina e glutamina (ZHOU, et al., 2012).

Um estudo avaliou o efeito da Glutamina na permeabilidade da barreira intestinal e na translocação bacteriana em modelo experimental murino. Ratos machos Swiss (25-30 g) foram divididos aleatoriamente em três grupos: (1) o grupo simulado, (2) grupo de obstrução intestinal (IO), (3) grupo de IO e Gln (500 mg / kg / d). Dois experimentos diferentes foram realizados para avaliar a permeabilidade intestinal e translocação bacteriana. Na primeira experiência, os animais foram divididos em três grupos descritos acima e receberam dietilenotriamina penta-acetato radiomarcados com tecnécio ((99m) Tc) no oitavo dia do estudo. Em diferentes momentos após a obstrução intestinal, o sangue foi coletado para determinação da radioatividade. Os animais foram sacrificados, e o intestino delgado foi retirado para análise histológica. No estudo de translocação bacteriana, no oitavo dia todos os grupos receberam Escherichia coli marcadas com (99m) Tc. Após 90 minutos, os animais foram submetidos à obstrução intestinal e foram mortos 18 horas depois. Sangue, nódulos linfáticos mesentéricos, fígado, baço e pulmões foram removidos para determinar a radioactividade. A significância estatística foi considerada quando P < ou = 0,05. Os níveis de permeabilidade intestinal e a translocação bacteriana foram mais elevados no grupo IO simulado e grupos GLN (P <0,05). GLN diminui a permeabilidade intestinal e a translocação bacteriana para níveis fisiológicos nos animais tratados e preservou a integridade da barreira intestinal (DOS SANTOS, et al., 2010).

 

Glutamina e Heat Shock Protein 70

A Heat shock protein 70 é uma chaperona molecular, a sua expressão foi mostrada em proteger as células epiteliais intestinais de agentes tóxicos e de condições ulcerosas na mucosa gastrointestinal (OYAKE, et al., 2006), e pode acelerar a cicatrização da úlcera, promovendo a proliferação das células, inibindo a apoptose, e acelerando a síntese protéica (PIERZCHALSKI et al ., 2006).

heat

Um estudo avaliou o efeito da suplementação oral com Gln na performance de crescimento de células intestinais, morfologia e expressão de Heat Shock protein (Hsp) 70 em porcos desmamados. Foram utilizados um total de 65 porcos com 21 dias de idade (Dia 0). 5 porcos foram selecionados e eutanasiados no dia 0, para determinar os valores basais de Hsp 70 no intestino delgado. Os porcos remanescentes foram distribuídos aleatoriamente para 1 ou 2 tratamentos, e receberam 0 ou 1g de Gln oral/Kg por 12 horas. Depois o porcos foram sacrificados nos dias 3, 7 e 14, onde foram amostrados o duodeno, jejuno e íleo, para avaliação morfológica, e expressão e localização da Hsp 70. Os resultados indicaram que a suplementação oral Gln aumentou as concentrações plasmáticas de Gln em comparação com aqueles leitões de controle (P <0,05). A incidência de diarréia nos leitões oralmente suplementado com Gln foi 24% menor do que (P = 0,064)  nos leitões de controle, de 8 a 14 d pós-desmame. Os pesos do jejuno e do íleo foram superiores em leitões oralmente suplementadas com Gln comparados com os dos leitões de controle em 14 d pós-desmame (P <0,05). A altura das vilosidades: taxa de profundidade das criptas do jejuno e do íleo foram superiores em leitões que receberam Gln oral sobre 14 d pós-desmame (P <0,05) do que em leitões de controle. Estes resultados indicam que a suplementação de Gln pode influenciar a morfologia intestinal de leitões desmamados. A expressão de RNAm de Hsp70 e proteínas Hsp70 no duodeno e jejuno foi maior em leitões suplementados com Gln, do que nos leitões de controle (P <0,05). No entanto, a suplementação de Gln não teve nenhum efeito sobre a expressão de RNAm de Hsp70 e proteínas Hsp70 no íleo. Além disso, a localização do Hsp70 no citoplasma indicou que a Hsp70 tem um papel citoprotetor na função da célula epitelial e estrutura. Estes resultados indicam que a suplementação de Gln pode ser benéfico para a saúde e o desenvolvimento intestinal e pode, assim, diminuir a diarréia e melhorar o desempenho do crescimento das células intestinais. Os mecanismos protetores de Gln no intestino pode estar associada com o aumento na expressão de Hsp70 (ZHONG, et al., 2011).

 

 

 

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

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Dos Santos Rd, et al. Glutamine supplementation decreases intestinal permeability and preserves gut mucosa integrity in an experimental mouse model. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2010 Jul-Aug;34(4):408-13. doi: 10.1177/0148607110362530.

 

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Oyake J., et al. Over-expression of 70-kDa heat shock protein confers protection against monochloramine-induced gastric mucosal cell injury.  2006. Life Sci. 79:300305.

Pierzchalski P., et al. The mechanism of heat-shock protein 70 gene expression abolition in gastric epithelium caused by Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2006. 11:96104.

Sasaki E, et al. Effect of glutamine supplementation on neutrophil function in male judoists. Luminescence. 2013 Jan 24. doi: 10.1002/bio.2474.

Tian Y, et al. Chemopreventive effect of dietary glutamine on colitis-associated colon tumorigenesis in mice. Carcinogenesis. 2013 Mar 21.

Vidal-Casariego A, et al. Efficacy of glutamine in the prevention of oral mucositis and acute radiation-induced esophagitis: a retrospective study. Nutr Cancer. 2013;65(3):424-9. doi: 10.1080/01635581.2013.765017.

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Zhong X, et al. Effects of glutamine supplementation on the immune status in weaning piglets with intrauterine growth retardation. Arch Anim Nutr. 2012 Oct;66(5):347-56. doi: 10.1080/1745039X.2012.683325. Epub 2012 May 16.

Zhou X, et al. Preventive oral supplementation with glutamine and arginine has beneficial effects on the intestinal mucosa and inflammatory cytokines in endotoxemic rats. Amino Acids. 2012 Aug;43(2):813-21. doi: 10.1007/s00726-011-1137-2. Epub 2011 Nov 9.

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