Ezetimiba e Estatinas

Sabe-se que, apesar da terapêutica com estatinas oferecer bons resultados aos pacientes hipercolesterolêmicos, ainda existem significativos níveis de insucesso em se atingir e manter os valores ideais de LDL-colesterol preconizados pelos Consensos Nacionais e Internacionais, principalmente nos pacientes portadores de comorbidades (FURMAN, 2011). Por isso a associação entre Ezetimiba e Estatinas para alcançar melhores resultados é importante.

Existem fortes evidencias de que pacientes pouco responsivos à terapêutica estatínica isolada são os que apresentam maiores taxas de absorção do colesterol intestinal e, o aumento da dosagem do medicamento além de não conferir resultados significativos, aumenta em muito às chances do aparecimento de efeitos colaterais (ARIMURA, 2012; BAYS, 2011; FURMAN, 2011; KOUVELOS, 2012; O’NEILL, 2001).

Como o mecanismo de ação da ezetimiba no metabolismo do colesterol é complementar ao da estatina, vários estudos clínicos priorizaram esta associação resultando numa diminuição no LDL-C superior àquele obtido com o uso da estatina isoladamente. Além disso, houve como benefício adicional uma redução dos triglicerídeos plasmáticos e um aumento nos níveis do HDL-C ( ARIMURA, 2012; BALLANTYNE, 2003; BAYS, 2011; DAVIDSON, 2012; FURMAN, 2001;  HAMDAN, 2011; JIMENEZ, 2012; KERZNER, 2003; KOUVELOS, 2013; KOVARNIK, 2012; MELANI, 2003). Observa-se nestes estudos que mesmo uma associação da ezetimiba com baixas doses de estatina equivale ou mesmo supera os resultados da redução do LDL-C obtidos com estatina em dose máxima  ( ARIMURA, 2012;  BAYS, 2011; HAMDAN, 2011; JIMENEZ, 2012; KOVARNIK, 2012; ROSEN, 2013).

 Atorvastatina com Ezetimiba

Cinquenta pacientes com angina estável foram divididos aleatoriamente em um  grupo de atorvastatina (10 mg / dia) (A) e um grupo da atorvastatina (10 mg / dia) / ezetimiba (10 mg / dia), (A + E) grupo, após o implante do stent. O acompanhamento da angiografia coronária foi realizada em 6-9 meses após implante de stent. O grupos A e A + E mostraram reduções significativas nos níveis de LDL-C. Os níveis de LDL-C no grupo E + A foram significativamente menores do que os do grupo A, no seguimento, enquanto que não houve diferença nos principais eventos cardíacos adversos, restenose intra-stent, ou intra-stent diâmetro de estenose% (DS) entre os grupos. Apenas o grupo A + E mostrou uma diminuição significativa nos níveis de alta sensibilidade a proteína C-reactiva (ARIMURA et al, 2012).

Outro estudo foi feito com 93 pacientes que foram divididos em 3 grupos (1) Ezetimiba10mg/Atorvastatina 10mg, (2) Atorvastatina 20 mg e (3) Placebo. O estudo teve uma duração de 12 semanas de acompanhamento; amostras de sangue foram coletadas para o perfil lipídico, ALT , AST, CRP e sCD40L na linha de base, 12 horas, 4 semanas e 12 semanas.O grupo de associação apresentou uma melhora acentuada no perfil inflamatório e nos niveis de LDL quando comparado aos outros grupo. Além disso, os efeitos colaterais como mialgia foram bem menores no grupo da associação. O que leva a crer que a associação de Ezetimiba com Atorvastina de baixa dosagem é uma terapia segura e potente para reduzir o nivel de LDL com efeito antiinflamatório em pacientes com síndrome coronariana aguda (HAMDAN et al, 2011).

Um estudo com duração de 12 meses avaliou as mudanças na aterosclerose coronária durante a terapia de redução de lipídios em 89 pacientes com angina estável. Foram divididos dois grupos onde o primeiro (Grupo A) recebeu a associação da Ezetimiba/ Atorvastatina (10mg/80mg) e o segundo (Grupo S) a terapia padrão. As artérias coronárias foram examinadas por ultra-som intravascular e histologia virtual. Encontrou-se uma diminuição no volume percentual do ateroma (PAV) (-0,4%) no Grupo A, em comparação com um aumento (+1,4%) no grupo S (P = 0,014), e este foi acompanhada por um aumento da frequência de regressão da aterosclerose combinada (volume de lúmen aumento + diminuição PAV) no grupo A (40,5%) em comparação com o grupo S (14,9%) (P = 0,007). A meta de baixa densidade nível de colesterol de lipoproteína <2 mmol / L, a presença de pelo menos 4 dos 5 fatores de risco para aterosclerose e diminuição do nível de molécula adesiva celular vascular foram preditores independentes de regressão da placa( KOVARNIK et al, 2012).

Sinvastatina com Ezetimiba

Dois estudos avaliaram a eficácia da troca da associação de Ezetimiba/ Sinvastatina( 10/20mg) em comparação a duplicação da dose das estatinas ( sinvastatina 40mg ou atorvastatina 20mg) ou a mudança para rosuvastatina (10mg) sobre o colesterol LDL.

Um dos estudos foi feito em pacientes com doença cardiovascular e diabéticos. Os pacientes tratados com a associação Ezetimiba/ Sinvastatina tiveram reduções significativamente maiores nos nivéis de LDL ( < 70mg/dl) em comparação ao grupo que duplicou as estatinas e o grupo que mudou para rosuvastatina (ROSEN, 2013).

Já o outro estudo foi realizado em pacientes com síndrome metabólica (n=617) ou sem síndrome metabólica( n = 191). Os resultados mostraram que a mudança para a Ezetimiba / Sinvastatina 10/20 mg foi mais eficaz na redução do LDL-C, colesterol total e apolipoproteína B em comparação a duplicação de estatinas ou a mudança para a rosuvastatina independente do paciente estar com Síndrome Metabólica ou não( JIMENEZ, 2012).

Já um terceiro estudo teve como prinicipal objetivo determinar a eficácia na redução da LDL dos tratamentos ( associação Ezetimiba / Sinvastatina, rosuvastatina e atorvastatina) em pacientes de alto risco que já haviam sido tratados somente com sinvastatina e também avaliar a adesão do paciente a estas terapias, determinar a eficácia destas intervenções sobre outros parâmetros lipídicos, e definir a incidência de efeitos adversos.O tratamento com ezetimiba / sinvastatina resultou em reduções significativamente maiores nos níveis de LDL em comparação com rosuvastatina ou atorvastatina (37 vs 25 e 26 mg / dl, respectivamente, P <0,05). Adesão ao tratamento foi de 51% de todos os pacientes estudados. Todos os tratamentos reduziram significativamente o colesterol total, lipoproteína de alta densidade, e os triglicérides em comparação com sinvastatina. Não houve efeitos adversos em nenhum dos grupos ( FURMAN, 2011).

 

 Rosuvastatina com Ezetimiba

Um estudo prospectivo randomizado aberto investigou o efeito do tratamento de redução de lípidos por monoterapia com rosuvastatina ou intensificado através da combinação da rosuvastatina com ezetimiba em um prognóstico de 12 meses após a cirurgia vascular.

Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receber rosuvastatina (RSV) 10 mg / d ou rosuvastatina de 10 mg / d mais ezetemiba (RSV / EZT) 10 mg / d, começando antes do procedimento cirúrgico programado. O ponto final primário foi o primeiro grande evento cardiovascular, incluindo morte por causas cardíacas, infarto do miocárdio não-fatal, acidente vascular cerebral isquêmico, e angina instável.Um total de 136 pacientes designados para RSV e 126 para RSV / EZT completaram o protocolo do estudo. Os resultados mostraram que a rosuvastatina associada ezetimiba pode reduzir a incidência de eventos cardiovasculares, dentro dos primeiros 12 meses após a cirurgia vascular( KOUVELOS et al, 2012).

Outro estudo avaliou a segurança e eficácia da associação Ezetimiba/ Rosuvastatina em comparação ao tratamento somente com Rosuvastatina em dosagens diferentes ( 5,10,20mg). 440 pessoas com risco elevado para doença cardíaca com LDL elevado participaram deste estudo que teve uma duração de seis meses. Os dados obtidos demonstraram que a associação da Ezetimiba (10mg) com Rosuvastatina ( 5 ou 10 mg) reduziu o colesterol LDL em 21%. Em contraste, a duplicação da rosuvastatina de 10 mg ou 20 mg reduziu o colesterol LDL em 5,7% (diferença entre os grupos de 15,2%, p <0,001). Individualmente, a associação ezetimiba com  rosuvastatina  (5 mg) reduziu o colesterol LDL mais do que o fez a rosuvastatina de 10 mg (12,3% de diferença, p <0,001), e ezetimiba com rosuvastatina de 10 mg reduziu o colesterol LDL mais do que a rosuvastatina de 20 mg (diferença de 17,5%, p <0,001)( BAYS et al, 2011).

 

 

 

 

Referências

 Arimura T, et al. Comparison of the efficacy and safety of statin and statin/ezetimibe therapy after coronary stent implantation in patients with stable angina. J Cardiol. 2012 Aug;60(2):111-8. doi: 10.1016/j.jjcc.2012.03.002. Epub 2012 Apr 28.

Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia. Circulation 2003; 107:2409-2415

Bays HE, et al.Safety and efficacy of ezetimibe added on to rosuvastatin 5 or 10 mg versus up-titration of rosuvastatin in patients with hypercholesterolemia (the ACTE Study). Am J Cardiol. 2011 Aug 15;108(4):523-30. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.03.079. Epub 2011 May 17.

Davidson MH, McGarry T, Bettis R, et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002; 40:2125-2134.

Furman A, et al. Comparative efficacy of ezetimibe/simvastatin, rosuvastatin, and atorvastatin in uncontrolled hyperlipidemia patients. Am J Manag Care. 2011;17(8):538-44.

Hamdan R, et al. Benefit and tolerability of the coadministration of ezetimibe and atorvastatin in acute coronary syndrome patients. J Med Liban. 2011 Apr-Jun;59(2):65-9. 

Jimenez JG, et al.The efficacy and safety of ezetimibe/simvastatin combination compared with intensified lipid-lowering treatment strategies in diabetic subjects with and without metabolic syndrome. Diabetes Obes Metab. 2012 Dec 26. doi:

Kerzner B, Corbelli J, Sharp S, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with lovastatin in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2003; 91:418-424.

 Kouvelos GN, et al.Effects of rosuvastatin with or without ezetimibe on clinical outcomes in patients undergoing elective vascular surgery: results of a pilot study. J Cardiovasc Pharmacol The. 2013 Jan;18(1):5-12. doi: 10.1177/1074248412445506. Epub 2012 May 9.

Kovarnik T, et al. Virtual histology evaluation of atherosclerosis regression during atorvastatin and ezetimibe administration: HEAVEN study. Circ J.2012;76(1):176-83.

Melani L, Mills R, Hassman D, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with pravastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A prospective, randomized, double-blind trial. Eur Heart J 2003; 24:717-728.

 O’Neill F, Patel D, Knight B, et al. Determinants of variable response to statin treatment in patients with refractory familial hypercholesterolemia. Arterioscler ThrombVasc Biol 2001;21:832-837

Rosen JB, et al. A comparison of efficacy and safety of an ezetimibe/simvastatin combination compared with other intensified lipid-lowering treatment strategies in diabetic patients with symptomatic cardiovascular disease. Diab Vasc Dis Res. 2013 Jan 3. [Epub ahead of print]

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