Existe uma demanda crescente para ajudar no tratamento das desordens inflamatórias com a utilização de anti-inflamatórios naturais
O uso de fitoterápicos tem sido recorrente, e existe uma demanda crescente para ajudar no tratamento das desordens inflamatórias com a utilização de anti-inflamatórios naturais. Existe um grande arsenal terapêutico com diversas espécies e estudos evidenciados, que são disponibilizados em menor custo e com menos efeitos adversos.
A sua ação imunoestimuladora sobre os mediadores inflamatórios se dá por efeitos anti-inflamatórios dos diferentes compostos com mecanismos relacionado a interleucinas (ILs), fator nuclear kappa B (NF-κB), prostaglandina E2 (PGE2), ciclooxigenase (COX) e espécies reativas de oxigênio (ROS.
(RIBEIRO et al., 2018; GHASHEMIA et al., 2016)
Os compostos presentes com ação anti-inflamatória estão ligados a flavonóides, polifenólicos, proantocianidinas, alcalóides, terpenóides e esteroides. Sendo assim, são responsáveis pelas atividades anti-inflamatórias dos extratos vegetais. Esses metabólitos secundários atuam em diferentes alvos envolvidos na via inflamatória.
(RIBEIRO et al., 2018; GHASHEMIA et al., 2016)
Os flavonoides estão envolvidos com a resposta inflamatória por meio de seus efeitos antioxidantes, sequestrando os radicais livres que se dão através de espécies reativas ao oxigênio e na quelação de ions metálicos.
Os radicais livres estão ligados à produção de energia, regulação do crescimento celular e sinalização intercelular. Porém, ocorrendo desequilíbrio entre a geração de radicais livres e os mecanismos de defesa do organismo, a quantidade aumentada de radicais livres pode gerar lipídios que por sua vez vão gerar certa agressão nas membranas celulares, proteínas nos tecidos, enzimas e DNA. E, dessa forma, induzindo oxidações, levando a danos à membrana, modificações de proteínas e danos no DNA.
(RIBEIRO et al., 2018)
A atividade anti-inflamatória dos terpenoides está ligada aos triterpenos diterpenos por causa da sua capacidade de inibir a síntese de prostraglandina E2 (PGE2) e óxido nítrico (NO), inibindo ainda IL-2, IFN-g e TNF-α. Os sesquiterpenos estão ligados a inibição da mediadores inflamatórios IL-1 e TNF-α.
(RIBEIRO et al., 2018)
Os alcaloides com propriedades anti-inflamatórias impede a liberação de PGE2 (RIBEIRO et al., 2018). É característico do processo inflamatório dor, rubor (vermelhidão), tumor (inchaço), febre e calor (calor). Os mecanismos moleculares responsáveis pelo desenvolvimento destes sintomas são agora entendidos como resultado de uma maior expressão de um subconjunto de genes que normalmente mantêm a homeostasia fisiológica.
Inúmeras doenças são causadas ou agravadas pela inflamação. Muitos pesquisadores buscam pelos benefícios dos anti-inflamatórios naturais para tentar controlar a inflamação crônica com o mínimo de efeitos adversos.
Mediadores solúveis, tais como o óxido nítrico (NO), prostaglandinas (PGs), fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e interleucina-1 (IL-1), geralmente desempenham um papel no controle de funções importantes: a regulação da pressão sanguínea, agregação plaquetária e a temperatura corporal. Sob condições inflamatórias patologicamente, no entanto, a produção destas moléculas promovem eventos desde o aumento na infiltração de leucócitos e na permeabilidade vascular até a falha do órgão.
A inibição seletiva destas e de outras atividades inflamatórias continua a ser um objetivo importante para o tratamento eficaz da inflamação.
(D’ACQUISTO et al., 2002; KARIN & BEM-NERIAH, 2000; GHOSH et al.,1998)
Muitas doenças como Alzheimer, diabetes, doenças cardiovasculares, asma, artrite reumatoide, periodontite, câncer e outras são resultantes de processos inflamatórios inapropriados ou excessivos, que se iniciam e se desenvolvem de forma crônica.
(CHAPKINA et al., 2009)
Assim, os processos e eventos provocados pela inflamação são necessários e fazem parte da homeostasia, possuindo muitos benefícios, mas as reações de inflamação também podem ser excessivas e levar a resultados prejudiciais.
Os mediadores inflamatórios invocam sinais de inflamação incluindo acúmulo de leucócitos e extravasamento de plasma por pequenos vasos do tecido inflamado, entre estes mediadores estão os leucotrienos, que constituem uma família formada a partir do ácido araquidônico
(RADMARK et al., 2015)
Segundo Chapkina e colaboradores (2009) a inflamação é caracterizada por ativação e produção de pelo menos quatro classes de compostos ativos:
- Citocinas inflamatórias;
- Leucotrienos;
- Cicloxigenase;
- Ácido araquidônico;
- Moléculas de adesão;
- Outros mediadores inflamatórios.
Citocinas inflamatórias
Citocinas são moléculas proteicas, glicosiladas (ligadas a molécula de açúcar) ou não, que são mediadoras de sinais estimulatórios, modulatórios ou mesmo inibitórios para as diferentes células do sistema imunológico.
Têm função autócrina – agindo na própria célula produtora, parácrina – atuando em células próximas e endócrina – quando sua ação se dá à distância. Atuam em concentrações baixíssimas e sua síntese habitualmente ocorre após a estimulação de antígenos.
(CHAPIKIN et al., 2009; DINARELLO, 2000; RIBEIRO et al., 2018)
Até o momento, existem 18 citocinas com o nome de Interleucina (IL), outras mantem sua descrição biológica original, como o Fator de Necrose Tumoral (TNF).
Algumas citocinas promovem a inflamação (citocinas pró-inflamatórias) IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, TNF e IFN-γ, já outras podem se apresentar com ação de supressão em processo de inflamação das pró-inflamatórias (citocinas anti-inflamatórias), as IL-4, IL-10 e IL-13 são citocinas anti-inflamatórias devido a sua capacidade de suprimir genes de citocinas pro-inflamatórias como a IL-1, IL-6, TNF e quimiocinas.
(DINARELLO, 2000)
| Mediador inflamatório | Função |
| 5-Lipogênese | Responsável por catalisar a primeira etapa na formação dos leucotrienos, que desempenham um papel essencial em muitas doenças, como a asma e a aterosclerose. |
| Fosfolipase A2 | Enzima fundamental na inflamação, responsável pela liberação do ácido araquidônico a partir dos fosfolípides membranares. |
| Fator de Necrose Tumoral –alfa (TNF-α) | Pode induzir febre, quer diretamente através da estimulação de PGE2 ou indiretamente por indução da libertação de IL-1. TNF-α partilha também uma propriedade inflamatória importante com a IL-6 e IL-11, isto é, a indução da produção de proteínas reagente de fase aguda no fígado. |
| IL-1 | Pode desencadear febre, aumentando a prostaglandina E2, estimular a proliferação de células T, além de induzir a libertação de histamina a partir de mastócitos no local da inflamação. |
| IL-2 | Atua como um ativador para as células T, células natural killer (NK) e células B. Desempenha um papel crítico na regulação tanto de respostas inflamatórias crônicas celulares e humorais. A ligação de IL-2 em linfócitos T leva à proliferação celular, o aumento da secreção de linfoquina, e também a expressão aumentada de moléculas complexo imunohistocompatibilidade (MHC) classe II. |
| IL-6 | Além da estimulação da síntese de proteínas de fase aguda no fígado, a IL-6 atua como um fator de crescimento para as células B maduras e induz maturação final de células produtoras de anticorpos. Foi observada em uma variedade de desordens autoimunes e inflamatórias crónicas, tais como tireoidite, diabetes do tipo I, artrite reumatoide entre outras. |
| IL-8 | Pertence a uma família de citocinas quimiotática e são responsáveis para a migração e a ativação de neutrófilos e de outros tipos de células (tais como monócitos, linfócitos, basófilos e eosinófilos) nos locais de inflamação, assim, a IL-8 medeia o recrutamento e a ativação de neutrófilos no tecido inflamado, podendo ser encontrado no fluido sinovial nos indivíduos acometidos por diversas doenças inflamatórias de origem reumáticas. A superexpressão da mesma é presente em doenças inflamatórias crônicas e também no choque séptico. |
| IL-10 | Redução da proliferação de células T específicas para antígenos, inibição da produção de IFN-γ induzido por células NK, e a inibição de IL-4 e IFN-γ, induz a expressão de MHC de classe II em monócitos. Uma vez que IL-10 pode ser produzida por células TH2 e inibe a função de produção de citoquinas (tais como IFN-gama), a IL-10 é considerado um fator cross-reguladora das células T e, assim, tem sido referida como anticitocina. |
| IL-17 | Produto dos linfócitos T ativados na sua atividades biológica está a estimulação de IL-6 e IL-8. |
Fonte: (FEGHALI & WRIGHT, 1997; CABRERIZO et al., 2013; PALOMINO & MARTI, 2015)
Mecanismo de ação dos anti-inflamatórios naturais
O alvo especifico dos agentes anti-inflamatórios é a inibição de enzimas geradoras de eicosanóides, incluindo fosfolipase A2, ciclooxigenases (COXs) e lipoxigenases, levando à redução de prostanoides e leucotrienos, podendo ainda impedir a liberação de histamina, fosfodiesterase, proteínas quinases e ativação de transcriptases.
(RIBEIRO et al., 2018)
Com a instalação de dano tecidual, a resposta inflamatória é desencadeada pela síntese de TNF-α, este é o mediador primário da inflamação. Quando sua presença é em maior quantidade, é induzida a produção de outras citocinas pró-inflamatórias e do sistema oxidativo.
Dessa forma, há a estimulação sintetize de prostaglandina E2 (PGE2), ativação da coagulação, apoptose celular eativação do fator de transcrição nuclear kappa B (NF-κB). Assim, a liberação de outras citocinas pró-inflamatórias é estimulada, além de quimiocinas e proteases e da produção de IL-1 com função semelhante à do TNF, estimulando a ativação da ciclooxigenase-2 (COX-2) e a produção de óxido nítrico, seguida da produção de IL-6, citocina, responsável por promover a síntese protéica de fase aguda pelos hepatócitos.
(RIBEIRO et al., 2018; GHASHEMIA et al., 2016)
Fonte: (RIBEIRO et al., 2018)
Moléculas envolvidas no processo inflamatório
Os outros mediadores da resposta inflamatória são as várias famílias de mediadores que não se encaixam em uma classe especifica e podem derivar tanto de precursores plasmáticos quanto de células, incluindo produtos de clivagem de precursores, produtos de cascatas de ativação, substâncias pré-formadas, radicais livres de oxigênio e óxido nítrico.
Por exemplo, o fator de ativação plaquetária, histamina, cinina, leucotrienos, ácido araquidônico, moléculas de adesão e Fator Nuclear ĸB (NF-ĸB).
(TIAN et al., 2016)
Cicloxigenase
São enzimas responsáveis pelo desenvolvimento da prostaglandina, as suas isoformas são COX-1, COX-2 e COX-3. São sintetizadas por intermédio do ácido araquidônico, produzido por meio da fosfolipase A2. Os diferentes processos levam a síntese de prostaglandina, tromboxanos e leucotrienos.
(RIBEIRO et al., 2018)
Ácido araquidônico
O ácido araquidônico (AA) é um ácido graxo poli-insaturado essencial do ômega 6, esterificado a fosfolipídios em membranas plasmáticas e nucleares. O ácido araquidônico serve como precursor para os mediadores lipídicos bioativos, chamados de eicosanoides.
E a libertação de AA a partir de fosfolipídios membranares ocorre por estimulação de fatores de crescimento, citocinas ou trauma mecânico. Como exemplo destes eicosanoides temos leucotrienos e prostaglandinas, mediadores importantes envolvidos em numerosos processos homeostáticos e fisiopatológicas.
(YIN et al., 2013; TRIPATHI & ALIZADEH, 2014; GHASHEMIA et al., 2016)
Moléculas de adesão
Moléculas de adesão são uma classe de moléculas presentes na superfície celular ao qual os leucócitos são dependentes para realizar o processo de migração do espaço intravascular para os tecidos (diapedese). As principais famílias dessa classe incluem as selectinas, a superfamília das imunoglobulinas, e as integrinas (INWALD et al., 2001).
Leucotrienos
Existem vários tipos leucotrienos (LT) com funções distintas, por exemplo, os LTB4 são quimiotáticos para diversos leucócitos (como neutrófilos, células dendríticas e células T), enquanto LTC4 conduz o aumento da vasopermeabilidade de capilares venosos. Alguns tipos de leucotrienos também estão implicados na função de células apresentadoras de antígeno (APCs).
(RADMARK et al., 2015)
A enzima 5-lipoxigenase (5LOX) é expressa por vários leucócitos: polimorfonucleares (neutrófilos e eosinófilos), mastócitos, monócitos, macrófagos, células dendríticas e em linfócitos B. Ela é responsável por catalisar a primeira etapa na formação dos leucotrienos, que desempenham um papel crucial em muitas doenças, como a asma e a aterosclerose. A participação desta enzima na via de desenvolvimento de diferentes tipos de câncer, câncer pancreático, coloretal e leucemia.
(HAFNER et al., 2015; RADMARK et al., 2015; GHASHEMIA et al., 2016)
Fator Nuclear ĸB (NF-ĸB)
Fator Nuclear ĸB (NF-ĸB) é uma família de fatores de transcrição envolvidos com diversos genes, muitos destes ligados a resposta imunoinflamatória, outros ligados a apoptose e também a transformação neoplásica celular.
Com relação a resposta inflamatória ele promove a regulação de genes como os das moléculas de adesão de leucócitos, de enzimas, COX-2 e 5-LO e também a maior parte das citocinas, por exemplo, TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 e IL-12. Atualmente NF-ĸB vem sendo relatado como um dos principais reguladores da expressão de genes pró-inflamatórios.
(BLANCO & CONDINO NETO, 2003; D’ACQUISTO et al., 2002; KARIN & BEM-NERIAH, 2000; GHOSH et al., 1998; SUN et al., 2013)
Em células não estimuladas, o NF-kB é sequestrado dentro do citoplasma por uma proteína inibidora de NF-kB (IKB) que mascara o sinal de localização nuclear presentes no interior da sequência de proteína de NF-kB. O tratamento das células com as citocinas pró-inflamatórias, tais como TNF-α e IL-1, ou com os produtos bacterianos, tais como lipopolissacáridos (LPS), conduz à ativação de um complexo específico de IkB-cinase (IKK) que fosforila IkB e, consequentemente, o identifica para ubiquitinação e degradação pelo proteassoma. A degradação de IkB permite, a translocação do NF-kB para o núcleo aonde pode atuar como um fator de transcrição.
(BLANCO & CONDINO NETO, 2003; D’ACQUISTO et al., 2002; KARIN & BEM-NERIAH, 2000; GHOSH et al.,1998; SUN et al., 2013).
Cininas
As cininas representa um grupo de peptídeos biologicamente ativos geradas nos locais de danos nos tecidos, em resposta a um trauma ou infecção, ou durante a maioria dos processos inflamatórios. Seus principais efeitos farmacológicos consistem em contração do músculo liso, relaxamento, vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e a sensibilização de fibras nociceptivas.
As cininas exercem a maior parte dos seus efeitos através da estimulação de dois receptores diferentes acoplados a proteína G, classificados como B 1 e B 2.
(Regoli & Barabe, 1980; MEDEIROS et al., 2007)
Fitoterápicos com ação imunomoduladora e anti-inflamatória natural
| Ativos | Descrição | Mediadores inflamatórios Inibidos | Referência |
|---|---|---|---|
| Curcuma longa | Principal constituinte da C. longa é a curcumina. | Vias de sinalização de TLR-4 e de NF-ĸB | NEYRINCK et al., 2013; CHONG et al., 2014; GHASHEMIA et al., 2016 |
| Zingiber officinale | Possui diferentes ações no organismo | Eleva o TNF α e reduz marcadores proinflamatótios. | GHASHEMIA et al., 2016 |
| Boswellia serrata | Principal ativo identificado nesta planta é o ácido boswélico. | 5-lipoxigenase, Reduz liberação de leucotrienos. | SAFAYHI et al., 1992; GRUPTA et al., 1997; GHASHEMIA et al., 2016. |
| Cordia verbenacea | Ação antiflamatória está ligada a a presença de α-humuleno e trans-cariofileno em sua composição. | Fosfolipase A2, TNF α e IL-1. | DE CARVALHO et al., 2004; PASSOS et al., 2007 |
| Ômega 3 | Contém ácidos graxos do ômega-3(EPA e DHA) e mediadores especializados (protectinas, resolvinas e maresinas). | TNF α, IL-1, e IL-6 | MIYATA et al., 2015 |
| Rosmarinus officinale | Potencial antiflamatório devido a presença do ácido rosmarinicus | TNF α, IL-1. Inibe infiltração de neutrófilos e diminui mediadore antiflamatórios. | GHASHEMIA et al., 2016. |
| Uncaria tomentosa (unha de gato) | Imunomudulação por supressão de mole´culas envolvidas na ação antiflamatória | Supresão da síntese de TNF-α., IL-1 e IL-17, prostaglandina E2, COX-1 e COX-2 | HEITZMAN et al., 2005; DIETRICH et al., 2015; GHASHEMIA et al., 2016. |
| Hidroxitirosol (Extrato de oliva) | Polifenol da oliva padronizado a no mínimo 3%, com alto potencial antioxidante, exerce efeito antiflamatório e ainda atividade antimicrobiana. | TNF-α, IL-1β, IL-6, iNOS e COX-2 além de modular IL-10. | FUCCELLI et al., 2015; HART et al., 2000; JUERGENS et al., 2004; ZHANG et al., 2009; CABRERIZO et al.,2013; PAN et al., 2013. |
| Diacereína | Antiflamatório não esteroidal com capacidade antireumatico e antiartrosico. | Reduz a síntese de metaloproteinas, prostaglandinas, tromboxanos, IL-1 e leucotrienos. | PAVELKA et al., 2016; FIDELIX et al., 2006. |
| Quercetina phytosome® | Quercetina phytosome®, padronizado a 40% de polifenólicos quercetina, o extrato vegetal ou seus constituintes são ligados a fosfolipídios, permitindo melhor melhor solubilidade e biodisponibilidade da molécula. | Modulação de vias de sinalização nos eventos e processos inflamatórios. | BAZZUCCHI et al., 2019; SIQUEIRA, 2013; LI et al., 2016; DURANTI et al., 2018; ZHENG et al., 2017; RIVA et al., 2019; CHONDROGIANNI et al., 2010; RICH et al., 2017; LI et al., 2016. |
| Curcuwin® (Curcuma longa fitossomada) | Mínimo de 20% de curcumina, processos biológicos permitiu uma molécula com biodisponibilidade 46 vezes maior em comparação a curcumina padrão. | Modulação de múltiplos alvos moleculares, proteínas de sinalização, proteínas do ciclo celular, citocinas, quimiocinas, enzimas, receptores e moléculas de adesão da superfície celular e inibe Vias de sinalização de TLR-4 e de NF-ĸB. | JAMWAL, 2018; JAGER et al., 2014; GUPTA et al., 2013; PURPURA et al., 2017; DAILY et al., 2016; HE et al., 2015; SEDDON et al., 2019; OLIVER et al., 2016. |
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