Inovações para o tratamento da endometriose e para a melhora dos sintomas.
Endometriose
A endometriose é uma doença comum que causa dor e/ou infertilidade em mulheres nos seus anos reprodutivos, caracterizada pela presença de tecido semelhante ao endométrio – glândulas e estroma- fora da cavidade uterina. A princípio, existem diferentes opções de tratamento da endometriose, por utilização de medicamentos ou por métodos cirúrgicos, sendo necessário em alguns casos a combinação de ambos.
As medicações mais comumente utilizadas são:
- Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs);
- Antagonistas GnRH, derivados androgênicos como o Danazol;
- Pílulas combinadas de contraceptivos orais;
- Progesterona;
- Levonorgestrel.
A endometriose retrovaginal (ERV) é uma das formas mais severa de endometriose, muito menos comum que a ovariana e peritoneal, e afeta entre 3,8% e 37% de todos os pacientes com endometriose. A ERV é uma endometriose de infiltração profunda que atinge a vagina, o reto e o septo retovaginal, e destrói a bolsa de Douglas.
(MOAWAD & CAPLIN, 2013; STREULI et al., 2013)
A patologia inflamatória da endometriose é caracterizada pelo aumento do fator nuclear kappa–β (NF-Kβ), ciclooxigenase (COX)-2, e expressão de aromatase no endométrio eutópico. Estas alterações funcionais criam um ciclo vicioso de aumento da inflamação e produção de estrogênio local, que ajuda a perpetuar a sobrevivência de células endometriais em locais ectópicos.
(MAIA et al., 2012).
Tratamento da endometriose
A princípio, os contraceptivos orais são utilizados no tratamento da endometriose. Porém seu mecanismo de ação é complexo pois envolve um efeito bloqueador central da ovulação e ações locais como a inibição de aromatase e inibidores da COX, que são necessários para a progressão da endometriose.
No entanto, nem todas as mulheres permanecem com amenorreia. A ocorrência de hemorragias é associada a ativação de NF-kB no endométrio, iniciando uma cascata de eventos inflamatórios e levando a uma expressão persistente de aromatase e COX no tecido, o que leva a um aumento da inflamação. Esta hipótese pode explicar a eficácia da associação dos contraceptivo oral com os inibidores de aromatase nos pacientes com endometriose.
(AMSTERDAM et al., 2005; MAIA et al., 2012)
Resveratrol
O Resveratrol, um componente polifenólico isolado da uva, consegue atuar como um inibidor natural de aromatase. Além de suas propriedades anti-inflamatórias, o resveratrol regula sua transcrição gênica.
Além disso, o resveratrol também inibe a expressão de COX-2 no endométrio, o que mostra o estudo conduzido com 42 mulheres com endometriose que comparou as propriedades da associação do contraceptivo oral com resveratrol. O resultado apontou uma melhora na dor e nos parâmetros da endometriose.
(MAIA et al., 2012)
Picnogenol
O Picnogenol, uma mistura de procianidinas e componentes polifenólicos, possui atividade anti-inflamatória e antitrombótica, pois inibe COX 1 e 2. Atua também na inibição de NF-kB, impedindo a ativação da cascata de inflamação.
Sendo assim, um estudo conduzido com pacientes com endometriose comparou a utilização de contraceptivo oral com ou sem a utilização de picnogenol. O grupo que recebeu associação com o picnogenol apresentou melhoras significativas da dor a partir de 3 meses de tratamento quando comparado ao outro grupo em uso isolado.
(MAIA et al., 2013)
O danazol é uma progestina androgênica, efetivo para o tratamento da dor pélvica associada a endometriose. Um estudo observacional piloto incluiu 15 mulheres que apresentavam sintomas de dor causados pela endometriose retrovaginal, que persistia após a inserção de um dispositivo intrauterino de levonorgestrel. O objetivo era avaliar a efetividade do tratamento com danazol vaginal na melhora destes sintomas.
O danazol vaginal (100mg por dia) foi administrado por 6 meses e 12 mulheres mostraram-se satisfeitas ou muito satisfeitas com o tratamento. Após 3 meses, já houve uma significativa redução da intensidade da dor, comparado ao período antes do tratamento e, além disso, o volume dos nódulos retrovaginais diminuíram durante o tratamento.
Contudo, os efeitos adversos foram mínimos e toleráveis. Embora não possa desconsiderar o efeito placebo, os resultados indicam que o danazol reduz significativamente a severidade dos sintomas relacionados a endometriose.
Entretanto, outro estudo realizado com camundongos examinou os efeitos do danazol, do faslodex e do cetrorelix em ratos animais que desenvolveram endometriose interna após enxerto pituitário. O cetrorelix, antagonista de GNRH, e o faslodex, antagonista de receptor de estrogénio, interferiram negativamente na sinalização mediada pelo estrogênio, inibindo completamente a endometriose interna. Da mesma forma que o danazol mostrou uma atividade terapêutica significativa na maioria dos ratinhos.
Conclui-se que este modelo murino de endometriose interna pode ser um complemento valioso para modelos endometriose externa estabelecidos para apoiar a pesquisa de drogas na endometriose humana.
Mais estudos referentes ao Danozol
A angiogênese e a inflamação são processos cruciais no desenvolvimento de endometriose na cavidade peritoneal. O objetivo do presente estudo foi avaliar estes dois processos em mulheres com endometriose que tinham sido tratadas com danazol para determinar a sensibilidade de um teste não invasivo para o diagnóstico de endometriose.
O estudo de acompanhamento clínico foi realizado em um grupo de 103 mulheres diagnosticadas com endometriose por laparoscopia. Trinta e cinco pacientes foram selecionados para o tratamento com danazol. A dor foi avaliada através de uma escala visual analógica, enquanto a endometriose foi avaliada através de uma escala revisada pela Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva (SAMR).
- O antígeno do câncer (CA) -125 e proteína C- reativa (PCR), tiveram suas concentrações no plasma e no líquido peritoneal determinadas por métodos imuno enzimáticos.
- As concentrações de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e interleucina (IL-1β) no plasma e no líquido peritoneal foram determinados por ELISA.
- A expressão endometrial de IL – 8 e derivados de plaquetas fator alfa de crescimento polipeptídico (PDGF-A) foram determinados utilizando o método de PCR (SZUBERT et al., 2014).
As mulheres com endometriose (68,9 % dos pacientes) apresentaram concentrações plasmáticas mais elevadas de CA- 125, bem como as concentrações mais elevadas de ambos CA- 125 e VEGF no fluido peritoneal. A expressão endometrial de mRNA de IL-8 foi significativamente mais elevada, enquanto que a de PDGF-A era significativamente mais baixo, em contraste.
Após o tratamento com danazol, os pacientes relataram menores escores de dor; além disso, CA- 125 em concentrações no plasma foram reduzidas enquanto a concentração de VEGF no plasma aumentou. Para o diagnóstico de endometriose, nenhuma das combinações de determinados marcadores tinha uma sensibilidade > 60 %.
O tratamento com Danazol é altamente eficaz no alívio da dor e diminuição do CA-125 nas concentrações no plasma. Maiores concentrações plasmáticas de VEGF após o tratamento podem implicar na estimulação da angiogênese.
(SZUBERT et al., 2014)
Referências
Amsterdam LL, Gentry W, Jobanputra S, Wolf M, Rubin SD, Bulun SE. Anastrozole and oral contraceptives: a novel treatment for endometriosis. Fertil Steril. 84, 300-04, 2005.
Ferrero F, Tramalloni D, Venturini PL, Remorgida V. Vaginal danazol for women with rectovaginal endometriosis and pain symptoms persisting after insertion of a levonorgestrel-releasing intrauterine device.Int J Gynaecol Obstet.113(2), 116-19, 2011.
Maia H, Jr, Haddad C, Coelho G, Casoy J. Role of inflammation and aromatase expression in the eutopic endometrium and its relationship with the development of endometriosis. Womens Health (Lond Engl). 8, 647-58, 2012.
Maia H, Jr, Haddad C, Casoy J. Combining oral contraceptives with a natural nuclear factor-kappa B inhibitor for the treatment of endometriosis-related pain.Int J Womens Health. 6, 35-39, 2013.
Moawad NS, Caplin A. Diagnosis, management, and long-term outcomes of rectovaginal endometriosis.Int J Womens Health. eCollection and Review. 5, 753-63. 2013.
Otto C, Schkoldow J, Krahl E, Fuchs I, Ulbrich HF. Use of a murine endometriosis interna model for the characterization of compounds that effectively treat humanendometriosis.Exp Ther Med. 3(3), 410-14, 2011.
Streuli I, Zielgler D, Santulli P, Marcellin L, Borghese B, Batteux F, Chapron C. An update on the pharmacological management of endometriosis. Expert Opin Pharmacother. 14(3), 291-05, 2013.
Szubert M, Suzin J, Duechler M, Szulawska A, Czyz M, Kowalczyk-Amico K. Evaluation of selected angiogenic and inflammatory markers in endometriosis before and after danazol treatment.Reprod Fertil Dev. 26(3), 414-20, 2014.
